| 研究課題/領域番号 |
18390220
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
消化器内科学
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| 研究機関 | 札幌医科大学 |
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研究代表者 |
山本 博幸 札幌医科大学, 医学部, 助教 (40332910)
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| 研究分担者 |
篠村 恭久 札幌医科大学, 医学部, 教授 (90162619)
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| 研究期間 (年度) |
2006 – 2007
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| 研究課題ステータス |
完了 (2007年度)
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| 配分額 *注記 |
16,840千円 (直接経費: 14,800千円、間接経費: 2,040千円)
2007年度: 8,840千円 (直接経費: 6,800千円、間接経費: 2,040千円)
2006年度: 8,000千円 (直接経費: 8,000千円)
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| キーワード | インスリン様増殖因子 / 細胞外基質分解酵 / 消化器癌 / マイクロサテライト不安定性 / IGF1 receptor / dominant negative / tyrosine kinase inhibitor / Akt / 細胞外基質分解酵素 / ERK / IGF-I receptor / Akt-1 / bystander効果 |
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| 研究概要 |
消化器癌の発癌・進展における細胞増殖因子insulin-like growth factor(IGF)系と細胞外基質分解酵素matrix metalloproteinase(MMP)の役割の解明を、マイクロサテライト不安定性(microsatellite instability;MSI)との関連も含めて解析し、診断、治療等に臨床応用可能な成果を挙げることを目的とし系統的に解析した。食道癌細胞株にdominant negative(dn)として働くIGFI receptor(IGFIR/dn)を発現させ、IGFIR阻害による効果を検討した。IGF-IIおよびIGFIRの発現は、食道癌の進行度と相関し、さらに、再発および予後不良のマーカーとなることを明らかにした。IGFIR/dnは食道癌細胞株の増殖を強く抑制し、アポトーシスを誘導した。IGFIR/dnは主としてAkt-1を介したシグナルを阻害していることを明らかにした。IGFIR/dn482stは分泌型蛋白を発現するため、導入細胞のみならずその周辺の細胞に対する.bystander効果を発揮し、より強い抗腫瘍効果を示した。
IGFIRに対する新規チロシンキナーゼ阻害剤(TK工)の効果を検討した。4種類の消化器癌細胞株を対象とした。TKIは、IGFs刺激によるIGFIRの自己リン酸化、AktおよびERKの活性化を阻害したが、インスリン刺激による反応を阻害しなかった。TKIは、4種の細胞株全てにおいて用量依存的に増殖を抑制した。TKIは単独で腫瘍を抑制し、ストレス刺激下で用量依存的にアポトーシスを誘導し、運動能も抑制した。TKIは、抗癌剤のin vitro増殖抑制およびアポトーシス誘導能を増強した。TKIと抗癌剤の併用は、マウスにおける腫瘍増殖掬制に非常に効果的であった。新規TKIは、単独および抗癌剤との併用により、消化器癌治療に有用であることが示唆された。
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