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腸上皮化生の発生とその制御に関する研究

研究課題

研究課題/領域番号 18390224
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 消化器内科学
研究機関自治医科大学

研究代表者

菅野 健太郎  自治医科大学, 医学部, 教授 (60179116)

研究分担者 武藤 弘行  自治医科大学, 医学部, 講師 (50322392)
佐藤 貴一  自治医科大学, 医学部, 講師 (50275707)
大西 洋英  自治医科大学, 医学部, 講師 (00313023)
大澤 博之  自治医科大学, 医学部, 講師 (70260833)
吉澤 充代  自治医科大学, 医学部, 助教 (80406074)
研究期間 (年度) 2006 – 2007
研究課題ステータス 完了 (2007年度)
配分額 *注記
16,810千円 (直接経費: 14,800千円、間接経費: 2,010千円)
2007年度: 8,710千円 (直接経費: 6,700千円、間接経費: 2,010千円)
2006年度: 8,100千円 (直接経費: 8,100千円)
キーワード腸上皮化生 / CDX2 / siRNA / Sonic Hedgehog / miRNA / 胃癌 / COX2 / トランスジェニックマウス / Math1
研究概要

胃粘膜が腸型上皮に転換する腸上皮化生には転写因子CDX2が深く関与していることを報告してきた。しかし、一旦形成された腸上皮化生を正常の胃粘膜形質に復帰させることはこれまで困難であった。本研究では、胃粘膜形質の維持に重要な働きをしているSonic Hedgehog(SHH)と腸上皮化生との関係、SHHの発現を抑制するHedgehog Interacting Protein(HIP)の発現、Silencing RNA(siRNA)によるCDX2発現の制御の可能性等について検討することを目的とした。われわれの作成したCDX2発現モデルマウスでは、SHHの発現は壁細胞マーカーであるH,K-ATPaseの発現とよく一致しており、腸上皮化生が組織学的に認められる前にともに減少していくことが明らかとなった。この際にCDX1の発現が遅れて認められること、さらにHedgehogと関連するBMP4の発現やFrizzled,Wntシグナリングとの複雑な関連性が認められることがこのモデル系の解析から明らかになってきている。さらに、CDX-2によるNF-κBの活性化抑制機構が解除することが、大腸がんの発生に関与している可能性を論文発表した。一方HIPを壁細胞に強制発現するという我々が計画した研究と同じ内容の研究が米国のMichigan大学のグループにより米国消化器病学会で報告された。それによるとHIPの発現に伴ってこのマウスでは酸分泌能が低下し壁細胞の数が低下するものの、必ずしも腸上皮化生形成が見られなかったという。これは現時点ではまだ論文としては未発表であるが、HIP発現によるSHHの制御のみでは、必ずしも腸上皮化生の十分条件ではないこともあり、追試的研究に終わる可能性があるためHIP関連の検討は行わなかった。siRNAに関しては昨年度よりさらに3種類の合成RNAを追加して、CDX2発現培養細胞にトランスフェクトし、CDX2の発現抑制が認められるかをウエスタンブロットで検討したが、残念ながらいいずれも十分な効果が得られなかった。このため、現在はrentivirusベクターを用いて恒常的に発現させることにより、ノックダウンが可能かどうかをさらに検討している。このように腸上皮化生をCDX-2の発現抑制によって解除する試みは今のところ成果があがっていないが、この試みと並行して、最近分化制御、腫瘍発生などさまざまな細胞機能に重要な働きをしていることが明らかにされているmiRNA発現プロファイリングをAgilent社のExpression Arrayを用いて腸上皮化生モデルマウス系で検討した。現在解析を行っているところであるが、興味深いことに、腸上皮化生粘膜で胃型ではなく、小腸上皮と関連するmiRNA発現プロファイルの変化が認められるとともに、腫瘍発生に伴ってこれらのmiRNA発現プロファイルが変化することがわかった。今後定量的測定等を行ってその変化を確認するとともに、これらが腸型形質発現にどのように関与しているのか検討を進めていく予定である。

報告書

(3件)
  • 2007 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2006 実績報告書
  • 研究成果

    (15件)

すべて 2007 2006

すべて 雑誌論文 (13件) (うち査読あり 6件) 学会発表 (2件)

  • [雑誌論文] Homeobox protein CDX2 reduces Cox-2 transcription by inactivating the DNA-binding capacity of nuclear factor-kappaB2007

    • 著者名/発表者名
      Mutoh H
    • 雑誌名

      J Gastroenterol 42

      ページ: 719-729

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Homeobox protein CDX2 reduces Cox-2 transcription by inactivating the DNA-binding capacity of nuclear factor-kB2007

    • 著者名/発表者名
      Mutoh, H
    • 雑誌名

      J Gastroenterol 42

      ページ: 719-729

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Homeobox protein CDX2 reduces Cox-2 transcription by inactivating the DNA-binding capacity of nuclear factor-Κb.2007

    • 著者名/発表者名
      Hiroyuki Mutoh
    • 雑誌名

      Journal of Gastroenteol 42

      ページ: 719-729

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] A close relationship between intestinal metaplasia and Cdx2 expression in human gallbladders with cholelithiasis.2007

    • 著者名/発表者名
      Hirotsugu Sakamoto
    • 雑誌名

      Human Pathology 38

      ページ: 66-71

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Novel interleukin-4 and interleukin-1 receptor antagonist genevariations associated with non-cardia gastric cancer in Japan:Comprehensive analysis of 207 polymorphisms of 11 cytokine genes.2007

    • 著者名/発表者名
      Hiroshi Seno
    • 雑誌名

      Journal of Gastroenterology and Hepatologv 22

      ページ: 729-737

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Helicobacter pylori eradication induces marked increase in H+/K+-adenosine triphosphatase expression without altering parietal cell number in human gastric mucosa2006

    • 著者名/発表者名
      Osawa H
    • 雑誌名

      Gut 55

      ページ: 152-157

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Sonic hedgehog stimulates the proliferation of rat gastric mucosal cells through ERK activation by elevating intracellular calcium concentration2006

    • 著者名/発表者名
      Osawa H
    • 雑誌名

      Biochem. Biophy. Res. Comm 344

      ページ: 680-687

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Helicobacter pylori eradication induces marked increase in H^+/K^+-adenosine triphosphatase expression without altering parietal cell number in human gastric mucosa2006

    • 著者名/発表者名
      Osawa, H
    • 雑誌名

      Gut 55

      ページ: 152-7

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Sonic hedgehog stimulates the proliferation of rat gastric mucosal cells through ERK activation by elevating intracellular calcium concentration2006

    • 著者名/発表者名
      Osawa, H
    • 雑誌名

      Biochem. Biophy. Res. Comm 344

      ページ: 680-687

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] The Intestine-specific homeobox gene Cdx2 induces expression of the basic helix-loop-helix transcription factor Math I.2006

    • 著者名/発表者名
      H.Mutoh, H.Sakamoto, K.Sugano, et al.
    • 雑誌名

      differentiation 74

      ページ: 313-321

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Helicobacter pylori eradication induces marked increase in H^+/K^+-adenosine triphosphatase expression without altering parietal cell number in human gastric mucasa.2006

    • 著者名/発表者名
      H.Osawa, H.Ohnishi, H.Mutoh, K.Sugano, et al.
    • 雑誌名

      Gut 55

      ページ: 152-157

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Sonic hedgehog stimulates the proliferation of rat gastric mucosal cells through ERK activation by elevating intracellular calcium concentration.2006

    • 著者名/発表者名
      H.Osawa, H.Ohnishi, K.Satoh, K.Sugano, et al.
    • 雑誌名

      Biochem. Biophy. Res. Comm. 344

      ページ: 680-687

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] 腸上皮化生-発生から進展、胃発癌過程におけるHelicobacter pylori感染の関与2006

    • 著者名/発表者名
      佐藤貴一
    • 雑誌名

      Helicobacter Reserach 10

      ページ: 45-51

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [学会発表] Gastric Cancer: Pathogenesis,Screening and at Treatment2007

    • 著者名/発表者名
      Sugano K
    • 学会等名
      3nd Joint Meeting of AGA Institute and Japanese Society of Gastroenterology
    • 発表場所
      San Diego,USA
    • 年月日
      2007-01-13
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] Gastric Cancer Pathogenesis, Screening and at Treatment.2007

    • 著者名/発表者名
      Sugano, K
    • 学会等名
      3nd Joint Meeting of AGA Institute and Japanese So
    • 発表場所
      San Diego, USA
    • 年月日
      2007-01-13
    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要

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公開日: 2006-04-01   更新日: 2016-04-21  

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