リアノジン受容体安定化による慢性心不全の分子標的療法の確立

• 研究課題/領域番号: 18390234
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 矢野 雅文 山口大学, 医学部附属病院, 講師 (90294628)
• 研究分担者: 山本 健 山口大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (50363122) ; 池田 安宏 山口大学, 医学部, 講師 (00260349)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 15,570千円 (直接経費: 14,400千円、間接経費: 1,170千円); 2007年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2006年度: 10,500千円 (直接経費: 10,500千円)
• キーワード: 筋小胞体 / カルシウム / リアノジン受容体 / 心不全 / 致死的不整脈 / 点突然変異

研究概要

申請者は、骨格筋型リアノジン受容体(RyR1)のregion2の点突然変異部位に対応するRyR2内のドメイン2114-2149{抑制型ドメインペプチド:抑制型DP:domain unzip→zipに修復}がRyR2の安定化作用のあるJTV519(K201)の結合部位であり、さらに抑制型ドメインペプチド自体にもこのRyR2の安定化作用を有することを見出した。この抑制型DPはJTV519と同様に不全心におけるCa2+漏出の抑制効果があり、しかも不全心筋細胞のcell shortening,Ca2+transientをほぼ正常化し、拡張期のCa2+スパークを抑制した。このことは、RyR1/RyR2の点変異部位を含むドメインはチャネル安定化を維持する上で極めて重要な部位であるのみならず、RyR2内にチャネル安定化制御部位が内在されており、この部位は全く新しい心不全・致死的不整脈の治療ターゲットとなりうる可能性を示す。さらに、申請者らは、CPVT患者におけるRyR2のmutationをknock-inしたマウス(S2246L/+、R2474S)を作成し、これらのマウスはCPVT患者と同様の、運動負荷誘発性bidirectional VTを発現し、その原因に拡張期Ca2+sparkとそれに伴うDelayed afterdepolarization(DAD)がtriggerとなることを見出した。これらの研究成果は、心不全やCPVTの発症メカニズムの解明とその根本的治療法の開発に貢献するものである。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of target domains of the cardiac ryanodine receptor to correct channel disorder in failing hearts (2008)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Yamamoto
  • 雑誌名: Circulation 117 ページ: 762-72
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ryanodine receptor as a new therapeutic target of heart failure and lethal arrhythmia. (2008)
  • 著者名/発表者名: Masafumi Yano
  • 雑誌名: Circulation Journal 72 ページ: 509-14
  • NAID: 110006656889
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ryanodine receptor as a new therapeutic target of heart failure and lethal arrhythmia (2008)
  • 著者名/発表者名: Yano, M
  • 雑誌名: Circ J 72(4) ページ: 509-14
  • NAID: 110006656889
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Identification of target domains of the cardiac ryanodine receptor to correct channel disorder in failing hearts (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, T, Yano, M, Xu, X, Uchinoumi, H, Tateishi, H, Mochizuki, M, Oda, T, Kobayashi, S, Ikemoto, N, Matsuzaki, M
  • 雑誌名: Circulation 117(6) ページ: 762-72
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Identification of target domains of the cardiac ryanodine receptor tocorrect channel disorder in failing hearts (2008)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Yamamoto
  • 雑誌名: Circulation 117 ページ: 762-72
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ryanodine receptor as a new therapeutic target of heart failure and lethalarrhythmia (2008)
  • 著者名/発表者名: Masafumi Yano
  • 雑誌名: Circulation Journal 72 ページ: 509-514
  • NAID: 110006656889
  • 査読あり
• [雑誌論文] Scavenging free radicals by low-dose carvedilol prevents redox-dependent Ca2+ leak via stabilization of ryanodine receptor in heart failure. (2007)
  • 著者名/発表者名: Mamoru Mochizuki
  • 雑誌名: Journal of American College of Cardiology. 49 ページ: 1722-1732
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] 「研究成果報告書概要(欧文)」より (2007)
  • 著者名/発表者名: Mochizuki, M, Yano, M, Oda, T, Tateishi, H, Kobayashi, S, Yamamoto, T, Ikeda, Y, Ohkusa, T, Ikemoto, N, Matsuzaki, M
  • 雑誌名: JAm Coll Cardiol 49(16) ページ: 1722-32
• [雑誌論文] ATI receptor antagonist restores cardiac ryanodine receptor function, rendering isoproterenol-induced failing heart less susceptible to Ca2+ -leak induced by oxidative stress. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Tokuhisa
  • 雑誌名: Circulation Journal 70 ページ: 777-786
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] ATI receptor antagonist restores cardiac ryanodine receptor function, rendering isoproterenol-induced failing heart less susceptible to Ca2+-leak induced by oxidative stress. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Tokuhisa
  • 雑誌名: Circulation Journal 70 ページ: 777-786
• [学会発表] Identification of therapeutic domain within the cardiac ryanodine receptor to correct abnormal Ca2+ release in failing hearts (2008)
  • 著者名/発表者名: Masafumi Yano
  • 学会等名: The 72st Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society:Plenary Session 5
  • 発表場所: Fukuoka, Japan
  • 年月日: 2008-03-28
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Ryanodine Receptor as a new therapeutic target of heart failure and lethal arrhythmia (2007)
  • 著者名/発表者名: Masafumi Yano
  • 学会等名: The 71st Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society:Japan Heart Foundation Satoh Memorial Award Lectore
  • 発表場所: Kobe, Japan
  • 年月日: 2007-03-16
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Role of ryanodine receptor in heart failure (2007)
  • 著者名/発表者名: Masafumi Yano
  • 学会等名: The 71st Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society: AHA-JCS joint Symposium
  • 発表場所: Kobe, Japan
  • 年月日: 2007-03-15
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より