研究課題
基盤研究(B)
低分子量GTPase Rab27aとそのエフェクターgranuphilinは、分泌顆粒の細胞膜ドッキングに必須の分子である。我々はその機序として、granuphilinが、顆粒膜上のRab27aと細胞膜上のSNAREタンパク質syntaxin-laを架橋するためであることを提唱している。驚くべきことにgranuphilinによる細胞膜ドッキング過程は、顆粒の膜融合過程を抑制する。この知見は、分泌小胞の細胞膜ドッキングは次の膜融合過程を準備するために必須で、刺激に応じて開口放出する小胞はあらかじめ細胞膜にドッキングしたものである、とするこれまでの通説をくつがえすものであった。そこで顆粒の細胞膜ドッキングと膜融合過程がどのように関連するのかを調べるため、野生型、Rab27a変異型、granuphilin欠損型の各マウスから膵β細胞を単離し、蛍光タンパク質EGFPを融合したインスリンをコードするアデノウィルスを感染させて顆粒を可視化し、インスリン顆粒の開口放出動態を全反射顕微鏡で観察した。その結果、顆粒の細胞膜ドッキングや細胞内分泌に異常のある変異細胞だけではなく、野生型細胞においても、非ドッキング顆粒の開口放出が刺激後早期に認められ、顆粒の定常的な細胞膜ドッキングは膜融合には必須ではなく、むしろこれを抑制する、という我々の仮説が実証された。またRab27aは、granuphilinを介さずに、顆粒を細胞膜近傍にリクルートする働きがあることがわかった。
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