アディポネクチンの肥満による低下の原因となる新規転写因子の同定と増加剤の開発

• 研究課題/領域番号: 18390270
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 山内 敏正 東京大学, 医学部・附属病院, 特任准教授 (40372370)
• 研究分担者: 窪田 直人 東京大学, 医学部・附属病院, 特任准教授 (50396719) ; 原 一雄 東京大学, 医学部・附属病院, 講師 (50359600) ; 門脇 孝 東京大学, 医学部・附属病院, 教授 (30185889)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 17,750千円 (直接経費: 15,500千円、間接経費: 2,250千円); 2007年度: 9,750千円 (直接経費: 7,500千円、間接経費: 2,250千円); 2006年度: 8,000千円 (直接経費: 8,000千円)
• キーワード: 糖尿病 / アディポカイン / プロモーター

研究概要

アディポネクチンは脂肪組織特異的に発現・分泌されるアディポカインであるが、その血中レベルおよびmRNAの発現は、脂肪組織量が多い肥満者、糖尿病病態モデル動物において減少している。今回、この発現レベル減少のメカニズムを明らかにするために、アディポネクチン遺伝子プロモーター上の責任領域、および結合タンパク質を同定した。肥大化脂肪細胞におけるアディポネクチンのプロモーター活性は、小型脂肪細胞におけるプロモーター活性の約20%にまで低下した。我々は、肥大化脂肪細胞におけるアディポネクチンの発現抑制に関与するプロモーターの責任領域をdeletion studyより見出し、diabetes related element (DRE)と名付けた。DREをタンデムに並べたコンストラクトは小型脂肪細胞においてエンハンサー活性を有し、結合タンパク質量は肥大化脂肪細胞より多かった。DREに対するONE-hybrid systemにより結合タンパク質を単離し、DRE binding protein I (Debl)と名付けた。DeblはC末端側にZnフィンガードメインをもつ転写因子であり、その発現はアディポネクチンと同様に脂肪細胞分化とともに増大し、肥大化に伴って減少した。またEMSAにおいてDeblはDREと結合したが、2bpの変異を導入したDREに対しては著明に結合量が低下した。siRNAによりDeblの発現を抑制した小型脂肪細胞ではアディポネクチンの発現量が20%まで低下した。本研究において、肥大化脂肪細胞においてアディポネクチンの発現が低下していること、および発現低下に関わるプロモーター領域を明らかとした。この領域に結合する新規転写因子Deblの発現が肥大化脂肪細胞において減少することが、アディポネクチンの発現低下に関与していることが示唆された。Deblの発現をコントロールすることが、肥満によるメタボリックシンドロームや2型糖尿病の原因解明、病態本態の治療に結びつきうると考えられる(投稿準備中)。さらに、メタボリックシンドロームモデル動物においては、リガンドのアディポネクチンのみならず、受容体AdipoRの量も低下していてメタボリックシンドロームの原因の一部になっていること、及び、AdipoRの発現量をアディポネクチン存在下に増加させることが、実際に生体内においてメタボリックシンドロームを改善させることを示した(Nat. Med.13:332,2007)。

研究成果

• [雑誌論文] The physiological and pathophysiological role of adiponectin and adiponectin receptors in the peripheral tissues and CNS (2008)
  • 著者名/発表者名: Kadowaki T, Yamauchi T, Kuhota N.
  • 雑誌名: FEBS Lett 582 ページ: 74-80
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeted disruption of AdipoR1 and AdipoR2 causes abrogation of adiponectin binding and metabolic actions. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi T, Nio Y, Maki T, Kobayashi M, Takazawa T, Iwabu M, Okada-Iwabu M, Kawamoto S, Kubota N, Kubota T, Ito Y, Kamon J, Tsuchida A, Kumagai K, Kozono H, Hada Y, Ogata H, Tokuyama K, Tsunoda M, Ide T, Murakami K, Awazawa M, Takamoto I, Froguel P, Hara K,Tobe K,Nagai R,Ueki K,Kadowaki T.
  • 雑誌名: Nat Med. 13 ページ: 332-339
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adiponectin stimulates AMP-activated protein kinase in the hypothalamus and increases food intake. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kubota N, Yano W, Kubota T, Yamauchi T, Itoh S, Kumagai H, Kozono H, Takamoto I, Okamoto S, Shiuchi T, Suzuki R, Satoh H, Tsuchida A, Moroi M, Sugi K, Noda T, Ebinuma H, Ueta Y, Kondo T, Araki E, Ezaki O, Nagai R, Tobe K, Terauchi Y, Ueki K, Minokoshi Y, Kadowaki T.
  • 雑誌名: Cell Metab. 6 ページ: 55-68
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Improved ELISA for selective measurement of adiponectin multimers and identification of adiponectin in human cerebrospinal fluid. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ebinuma H, Miida T, Yamauchi T, Hada Y, Hara K, Kubota N, Kadowaki T.
  • 雑誌名: Clin Chem. 53 ページ: 1541-1544
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phenotypes of IRS-2 deficient mice produced by reproductive technology are stable. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto H, Arai T, Ohnishi Y, Eto T, Ito M, Hioki K, Suzuki R, Yamauchi T, Ohsugi M, Saito M, Ueyama Y, Tobe K, Kadowaki T, Tamaoki N, Kosaka K.
  • 雑誌名: Exp Anim. 56 ページ: 149-154
  • NAID: 130000068045
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adiponectin inhibits the growth and peritoneal metastasis of gastric cancer through its specific membrane receptors AdipoR1 and AdipoR2. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa M, Kitayama J, Yamauchi T, Kadowaki T, Maki T, Miyato H, Yamashita H, Nagawa H.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 98 ページ: 1120-1127
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeted disruption of AdipoRl and AdipoR2 causes abrogation of adiponectin binding and metabolic actions (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi T, Nio Y, Maki T, Kobayashi M, Takazawa T, Iwabu M, Okada-Iwabu M, Kawamoto S, Kubota N, Kubota T, Ito Y, Kamon J, Tsuchida A, Kumagai K, Kozono H, Hada Y, Ogata H, Tokuyama K, Tsunoda M, Ide T, Murakami K, Awazawa M, Takamoto I, Froguel P, Hara K, Tobe K, Nagai R, Ueki K, Kadowaki T.
  • 雑誌名: Nat Med. 13 ページ: 332-339
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Adiponectin stimulates AMP-activated protein kinase in the hypothalamus and increases food intake (2007)
  • 著者名/発表者名: Kubota N, Yano W, Kubota T, Yamauchi T, Itoh S, Kumagai H, Kozono H, Takamoto I, Okamoto S, Shiuchi T, Suzuki R, Satoh H, Tsuchida A, Moroi M, Sugi K, Noda T, Ebinuma H, Ueta Y, Kondo T, Araki E, Ezaki O, Nagai R, Tobe K, Terauchi Y, Ueki K, Minokoshi Y, Kadowaki T.
  • 雑誌名: Cell Metab. 6 ページ: 55-68
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Improved ELISA for selective measurement of adiponectin multimers and identification of adiponectin in human cerebrospinal fluid (2007)
  • 著者名/発表者名: Ebinuma H, Miida T, Yamauchi T, Hada Y, Hara K, Kubota N, Kadowaki T.
  • 雑誌名: Clin Chem. 53 ページ: 1541-1544
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Phenotypes of IRS-2 deficient mice produced by reproductive technology are stable (2007)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto H, Arai T, Ohnishi Y, Eto T, Ito M, Hioki K, Suzuki R, Yamauchi T, Ohsugi M, Saito M, Ueyama Y, Tobe K, Kadowaki T, Tamaoki N, Kosaka K.
  • 雑誌名: Exp Anim. 56 ページ: 149-154
  • NAID: 130000068045
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Adiponectin inhibits the growth and peritoneal metastasis of gastric cancer through its specific membrane receptors AdipoR1 and AdipoR2 (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa M, Kitayama J, Yamauchi T, Kadowaki T, Maki T, Miyato H, Yamashita H, Nagawa H.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 98 ページ: 1120-1127
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Adiponectin stmulates AMP-activated protein kinase in the hypothalam us and increases food intake (2007)
  • 著者名/発表者名: Kubota N, Yano W, Kubota T, Yamauchi T, Itoh S, Kumagai H, Kozono H, Takamoto I, Okamoto S, Shiuchi T, Suzuki R, Satoh H, Tsuchida A, Moroi M, Sugi K, Noda T, Ebinuma H, Ueta Y, Kondo T, Araki E, Ezaki O, Nagai R, Tobe K, Terauchi Y, Ueki K, Minokoshi Y,Kadowaki T.
  • 雑誌名: Cell Metab 6 ページ: 55-68
  • 査読あり
• [雑誌論文] Improved EHSA for selective measurement of adiponectin multimers and identification of adiponectin in human cerebrospinal fluid (2007)
  • 著者名/発表者名: Ebinuma H, Miida T, Yamauchi T, Hada Y, Hara K, Kubota N, Kadowaki T.
  • 雑誌名: Clin Chem 53 ページ: 1541-1544
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phenotypes of IRS-2 deficient mice produced by reproductive technology are stable (2007)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto H, Arai T, Ohnishi Y, Eto T, Ito M, Hioki K, Suzuki R, Yamauchi T, Ohsugi M, Saito M, Ueyama Y, Tobe K, Kadowaki T, Tamaoki N, Kosaka K.
  • 雑誌名: Exp Anim 56 ページ: 149-154
  • NAID: 130000068045
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adiponectin inhibits the growth and peritoneal metastasis of gastric cancer through its specfic membrane receptors Adipol and AdipoR2 (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa M, Kitayama J, Yamauchi T, Kadowaki T, Maki T, Miyato H, Yamashita H, Nagawa H.
  • 雑誌名: Cancer Sci 98 ページ: 1120-1127
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeted disruption of AdipoR1 and AdipoR2 causes abrogation of adiponectin binding and metabolic actions. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi T, Kubota N, Kadowaki T.
  • 雑誌名: Nature Medicine 13(3) ページ: 332-339
• [雑誌論文] Pioglitazone Ameliorates Insulin Resistance and Diabetes by Both Adiponectin-dependent and-independent Pathways. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kubota N, Terauchi Y, Kubota T, Kumagai H, Itoh S, Satoh H, Yano W, Ogata H, Tokuyama K, Takamoto I, Mineyama T, lshikawa M, Moroi M, Sugi K, Yamauchi T, Ueki K, Tobe K, Noda T, Nagai R, Kadowaki T.
  • 雑誌名: J.Biol. Chem. 281 ページ: 8748-8755
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Measurement of the high-molecular-weight form of adiponectin in plasmais useful for the prediction of insulih resistance and metabolic syndrome. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hara K, Horikoshi M, Yamauchi T, Yago H, Miyazaki O, Ebinuma H, Imai Y, Nagai R, Kadowaki T.
  • 雑誌名: Diabetes Care 29 ページ: 1357-1362
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of MCP-1 in adipose tissues causes macrophage recruitment and insulin resistance. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kamei N, Tobe K, Suzuki R, Ohsugi M, Watanabe T, Kubota N, Ohtsuka-Kowatari N, Kumagai K, Sakamoto K, Kobayashi M, Yamauchi T, Ueki K, Oishi Y, Nishimura S, Manabe I, Hashimoto H, Ohnishi Y, Ogata H, Tokuyama K, Tsunoda M, Ide T, Murakami K, Nagai R, Kadowaki T.
  • 雑誌名: J.Biol. Chem. 281 ページ: 26602-26614
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adiponectin and adiponectin receptors in insulin resistance, diabetes,and the metabolic syndrome. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kadowaki T, Yamauchi T, Kubota N, Hara K, Ueki K, Tobe K.
  • 雑誌名: J.Clin. Invest. 116 ページ: 1784-1792
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adiponectin-dependent and-independent pathways in insulin-sensitizing and antidiabetic actions of thiazolidinediones. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kubota N, Yamauchi T, Tobe K, Kadowaki, T
  • 雑誌名: Diabetes 55 Suppl2
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pioglitazone Ameliorates Insulin Resistance and Diabetes by Both Adiponectin-dependent and -independent Pathways (2006)
  • 著者名/発表者名: Kubota N, Terauchi Y, Kubota T, Kumagai H, Itoh S, Satoh H, Yano W, Ogata H, Tokuyama K, Takamoto I, Mineyama T, Ishikawa M, Moroi M, Sugi K, Yamauchi T, Ueki K, Tobe K, Noda T, Nagai R, Kadowaki T.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 281 ページ: 8748-8755
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Measurement of the high- molecular- weight form of adiponectin in plasma is useful for the prediction of insulin resistance and metabolic syndrome (2006)
  • 著者名/発表者名: Hara K, Horikoshi M, Yamauchi T, Yago H, Miyazaki O, Ebinuma H, Imai Y, Nagai R, Kadowaki T.
  • 雑誌名: Diabetes Care 29 ページ: 1357-1362
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Overexpression of MCP-1 in adipose tissues causes macrophage recruitment and insulin resistance (2006)
  • 著者名/発表者名: Kamei N, Tobe K, Suzuki R, Ohsugi M, Watanabe T, Kubota N, Ohtsuka-Kowatari N, Kumagai K, Sakamoto K, Kobayashi M, Yamauchi T, Ueki K, Oishi Y, Nishimura S, Manabe I, Hashimoto H, Ohnishi Y, Ogata H, Tokuyama K, Tsunoda M, Ide T, Murakami K, Nagai R, Kadowaki T.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 281 ページ: 26602-26614
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Adiponectin and adiponectin receptors in insulin resistance, diabetes, and the metabolic syndrome (2006)
  • 著者名/発表者名: Kadowaki T, Yamauchi T, Kubota N, Hara K, Ueki K, Tobe K.
  • 雑誌名: J. Clin. Invest. 116 ページ: 1784-1792
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Adiponectin-dependent and -independent pathways in insulin-sensitizing and antidiabetic actions of thiazolidinediones (2006)
  • 著者名/発表者名: Kubota N, Yamauchi T, Tobe K, Kadowaki, T
  • 雑誌名: Diabetes 55
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Pioglitazone Ameliorates Insulin Resistance and Diabetes by Both Adiponectin-dependent and -independent Pathways. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kubota N, Yamauchi T, Kadowaki T.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 281 ページ: 8748-8755
• [雑誌論文] Measurement of the high- molecular- weight form of adiponectin in plasma is useful for the prediction of insulin resistance and metabolic syndrome. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hara T, Yamauchi T, Kadowaki T.
  • 雑誌名: Diabetes Care 29 ページ: 1357-1362
• [雑誌論文] Overexpression of MCP-1 in adipose tissues causes macrophage recruitment and insulin resistance. (2006)
  • 著者名/発表者名: ・Kubota N, Yamauchi T, Kadowaki T.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 281 ページ: 26602-26614
• [雑誌論文] Adiponectin and adiponectin receptors in insulin resistance, diabetes, and the metabolic syndrome. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kadowaki T, Yamauchi T, Kubota N, et al.
  • 雑誌名: J. Clin. Invest. 116 ページ: 1784-1792
• [雑誌論文] Adiponectin-dependent and -independent pathways in insulin-sensitizing and antidiabetic actions of thiazolidinediones. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kubota N, Yamauchi T, ・Kadowaki T.
  • 雑誌名: Diabetes 55 Suppl 2
• [学会発表] メタボリックシンドロームアディポネクチン/AdipoRの病態生理的意義 (2007)
  • 著者名/発表者名: 山内 敏正, 原一 雄, 窪田 直人, 植木浩 二郎, 戸辺 一之, 門脇 孝
  • 学会等名: 第44回日本臨床分子医学会学術総会
  • 発表場所: 和歌山
  • 年月日: 2007-07-20
• [学会発表] シンポジウム「アディポネクチン・アディポネクチン受容体の生理的・病態生理的意義」 (2007)
  • 著者名/発表者名: 山内 敏正
  • 学会等名: 第50回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2007-05-25
• [学会発表] アディポネクチン受容体の生理的・病態生理的意義の解明 (2007)
  • 著者名/発表者名: 山内 敏正
  • 学会等名: 第50回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2007-05-25
• [学会発表] Pathophysiological roles of Adiponectin and Adiponectin Receptors (2007)
  • 著者名/発表者名: Toshmasa Yamauchi, Naoto Kubota, Kazuo Hara, Kohjio Ueki, Kazuyuki Tobe and Takashi Kadowaki
  • 学会等名: Okazaki Symposium 2007 on Obesity & Diabetes
  • 発表場所: Okazaki
  • 年月日: 2007-04-14
• [学会発表] メタボリックシンドローム-その分子病態- (2007)
  • 著者名/発表者名: 山内 敏正
  • 学会等名: 第27回日本医学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2007-04-07
• [図書] 【糖尿病の新しい治療戦略】糖尿病の治療戦略インスリン抵抗性改善薬の現状と未来 (2007)
  • 著者名/発表者名: 山内 敏正、門脇 孝
  • 出版者: 最新医学
• [図書] 特集糖尿病の新しい治療戦略インスリン抵抗性改善薬の現状と未来 (2007)
  • 著者名/発表者名: 山内 敏正、門脇 孝
  • 出版者: 最新医学社
• [図書] 【糖尿病による心血管合併症】インスリン抵抗性と動脈硬化症 (2007)
  • 著者名/発表者名: 山内 敏正、門脇 孝
  • 出版者: BIO Clinica
• [図書] 【メタボリックシンドロームup to date】検査・診断アディポネクチン (2007)
  • 著者名/発表者名: 山内 敏正、原一 雄、門脇 孝
  • 出版者: 日本医師会雑誌
• [図書] オスモチン (2007)
  • 著者名/発表者名: 山内 敏正、門脇 孝
  • 出版者: 臨床栄養
• [図書] アディポネクチンの臨床応用の現状・展望(Q&A) (2007)
  • 著者名/発表者名: 山内 敏正、門脇 孝
  • 出版者: 日本医事新報
• [図書] 脂質代議常-高脂血症・低脂血症-I概論高脂血症と動脈硬化動脈硬化発症にかかわるアディポサイトカインの役割 (2007)
  • 著者名/発表者名: 山内 敏正、門脇 孝
  • 出版者: 日本臨牀
• [図書] アディポサイトカイン調節を改善する食事療法 (2007)
  • 著者名/発表者名: 山内 敏正、門脇 孝
  • 出版者: Adiposcience