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プロテオミクスによる代謝調節機序の解明と糖尿病における異常

研究課題

研究課題/領域番号 18390271
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 代謝学
研究機関広島大学

研究代表者

浅野 知一郎  広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (70242063)

研究分担者 迫田 秀之  東京大学, 医学部附属病院, 助教 (50376464)
藤城 緑  東京大学, 医学部附属病院, 助教 (50420211)
内島 泰信  東京大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (90272426)
研究期間 (年度) 2006 – 2007
研究課題ステータス 完了 (2007年度)
配分額 *注記
17,400千円 (直接経費: 15,600千円、間接経費: 1,800千円)
2007年度: 7,800千円 (直接経費: 6,000千円、間接経費: 1,800千円)
2006年度: 9,600千円 (直接経費: 9,600千円)
キーワードインスリン / 糖代謝 / 糖尿病 / グルコーストランスポーター / プロテオミクス / Pin1 / 代謝 / シグナル伝達 / 糖取り込み
研究概要

インスリンの作用には、IRS-1/2を介したPI3-kinase/Akt活性化が極めて重要な役割を果たしている。我々は、IRS-1に結合するタンパクを、免疫沈降からの複合体解析をLC/MS/MSのシステムを用いて網羅的に検索し、proryl isomerarse I(Pin1)を同定した。Pin1は、プロリンをtrans構造に変化させることでタンパクの構造変化をもたらし、機能を修飾する蛋白である。
重要なことに、Pin1は高脂肪食負荷に伴って発現量が増加する。また、絶食で低下し、食事の再摂取によって発現が増加する。Pin1は、IRS-1に結合しインスリンによるシグナル伝達を顕著に亢進させることが判明した。Pin1のKOマウスでは、肝臓や筋肉におけるインスリン抵抗性が認められた。また、Pin1をob/obマウスの肝臓に過剰発現させると、低下していたインスリン依存性のPI3-kinase/Akt活性化が回復し、耐糖能を顕著に改善した。これらを総合的に判断すると、Pin1の発現を増加させたり、Pin1と結合する部位であるIRS-1のSer434周囲に結合する分子を探索することで、インスリン感受性を改善する新規糖尿病治療薬開発への可能性が考えられる。また、GLUT4及びGLUT1のC末端に、flag tagとmyc tagを逆に配置したMEFタグを取り付けた蛋白(GLUT4/1-flag-TEV-myc)をコードするcDNAを作成し、これらを発現させた細胞から、高純度のGLUT4/1含有小胞を精製する。得られたGLUT4/1含有小胞より蛋白を抽出し、2次元電気泳動を行い、GLUT4/1含有小胞それぞれについてプロテオームマップを作成した。

報告書

(3件)
  • 2007 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2006 実績報告書
  • 研究成果

    (34件)

すべて 2008 2007 2006

すべて 雑誌論文 (23件) (うち査読あり 12件) 学会発表 (11件)

  • [雑誌論文] AMPK activation increases phosphorylation of GSK3beta and thereby reduces CRE transcriptional activity and PEPCK-C gene expression in the liver.2008

    • 著者名/発表者名
      Horike, N., Sakoda, H., Asano, T, et al.
    • 雑誌名

      J. Biol. Chem 283

      ページ: 33902-10

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Activation of hypothalamic S6 kinase mediates diet-induced hepatic insulin resistance in rats.2008

    • 著者名/発表者名
      Ono, H., Pocai, A., Asano, T, et al.
    • 雑誌名

      J. Clin. Invest. 118

      ページ: 2959-68

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Hepatic overexpression of a dominant negative form of Raptor enhances Akt phosphorylation and restores insulin resistance in K/KAy mice.2008

    • 著者名/発表者名
      Koketsu, Y., Sakoda, H., Asano, T, et al.
    • 雑誌名

      Am. J. Physiol. Endo. Metab 294

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Long-term Forskolin Stimulation Induces AMPK Activation and Thereby Enhances Tight Junction Formation in Human Placental Trophoblast BeWo Cells.2008

    • 著者名/発表者名
      Egawa, M., Kamata, H., Asano, T, et al.
    • 雑誌名

      Placenta 29

      ページ: 1003-8

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Regulation of Pancreatic βcell Mass by Neuronal Signals from the Liver2008

    • 著者名/発表者名
      Imai, J., Katagiri, H., Asano, T, et al.
    • 雑誌名

      Science 322

      ページ: 1250-4

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Multiple renal cysts, urinary concentration defects, and pulmonary emphysematous changes in mice lacking TAZ2008

    • 著者名/発表者名
      Makita, R., Uchijim a, Y., Asano, T, et al.
    • 雑誌名

      Am. J. Physiol. Renal. Physiol 294 ;

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Maintenance of genomic methylation patterns during preimplantation developent requires the somatic form of DNA methyltransferae 12008

    • 著者名/発表者名
      Kuriha ra, Y., Kawamura, Y., Asa no, T, et al.
    • 雑誌名

      Developmental Biology. 313

      ページ: 335-46

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] SH3 domain of the phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit is responsible for the formation of a sequestration complex with insulin receptor substrate-12008

    • 著者名/発表者名
      Ikegami, Y., Inukai, K., Asano, T, et al.
    • 雑誌名

      Biochem. Biophys. Res. Commun 365

      ページ: 433-8

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Regulation of gut-derived resistin-like molecule b expression by nutrients2008

    • 著者名/発表者名
      Fujio, J., Kushiyama, A., Asano, T, et al
    • 雑誌名

      Diab. Res. Clin. Pract 79

      ページ: 2-10

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Regulation of Pancreatic β cell Mass by Neuronal Signals from the Liver2008

    • 著者名/発表者名
      Imai, J., Katagiri, H., Asano, T, et al.
    • 雑誌名

      Science 322

      ページ: 1250-4

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Multiple renal cysts, urinary concentration defects, and pulmonary emphysematous changes in mice lacking TAZ2008

    • 著者名/発表者名
      Makita, R., Uchijima, Y., Asano, T, et al.
    • 雑誌名

      Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 294

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Maintenance of genomic methylation patterns during preimplantation development requires the somatic form of DNA methyltransferase 12008

    • 著者名/発表者名
      Kurihara, Y., Kawamura, Y., Asano, T, et al.
    • 雑誌名

      Developmental Biology. 313

      ページ: 335-46

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] SH3 domain of the phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit is responsible for the formation of a sequestration complex with insulin receptor substrate-12008

    • 著者名/発表者名
      Ikegami, Y., Inukai, K., Asano, T, et al.
    • 雑誌名

      Biochem. Biophys. Res. Commun. 365

      ページ: 433-8

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Regulation of gut-derived resistin-like molecule b expression by nutrients2008

    • 著者名/発表者名
      Fujio, J., Kushiyama, A., Asano, T, et al.
    • 雑誌名

      Diab. Res. Clin. Pract. 79

      ページ: 2-10

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Regulation of gut-derived resistin-like molecule b expression by nutrients2008

    • 著者名/発表者名
      Fujio, J., Kushiyama, A., Asano, T, et. al.
    • 雑誌名

      Diab. Res. Clin. Pract. 79

      ページ: 2-10

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Carboxyl-terminal Modulator Protein (CTMP) Induces Akt phosphorylation and activation, therby enhancing anti-apoptotic, glycogen synthetic and glucose uptake pathways.2007

    • 著者名/発表者名
      Ono, H., Sakoda, H., Asano, T, et. al.
    • 雑誌名

      Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 293

      ページ: 1576-1585

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Protein kinase A-regulated nucleocytoplasmic shuttling of Idl during angiogenesis.2007

    • 著者名/発表者名
      Nishiyama, K., Takaji, K., Asano, T, et. al.
    • 雑誌名

      J. Biol. Chem. 282

      ページ: 17200-17209

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Physiological significance of resistin and resistin-like molecules in the imflammatory process and insulin resistance2006

    • 著者名/発表者名
      Asano, T., Sakoda, H., Fujishiro, M., et al.
    • 雑誌名

      Current Diabetes Reviews 2

      ページ: 449-454

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Cell target genes of Epstein-Barr virus transcription factor EBNA-2 : induction of the p55{alpha} regulatory subunit of PI3-kinase and its role in survival of EREB2.5 cells.2006

    • 著者名/発表者名
      Spender, LC., Lucchesi, W., Asano, T.et al.
    • 雑誌名

      J. Gen. Virol. 87

      ページ: 2859-67

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Neuronal pathway from the liver modulates energy expenditure and systemic insulin sensitivity.2006

    • 著者名/発表者名
      Uno.K., Katagiri.H., Asano, T., et al.
    • 雑誌名

      Science 312

      ページ: 1656-9

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Divergent regulation of hepatic glucose and lipid metabolism by phosphoinositide 3-kinase via Akt and PKClambda/zeta.2006

    • 著者名/発表者名
      Taniguchi, CM., Kondo, T., Asano, T., et al.
    • 雑誌名

      Cell Metab. 3

      ページ: 343-53

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Signals from intra-abdominal fat modulate insulin and leptin sensitivity through different mechanisms : Neuronal involvement in food-intake regulation.2006

    • 著者名/発表者名
      Yamada, T., Katagiri, H., Asano, T.et al.
    • 雑誌名

      Cell Metab. 3

      ページ: 223-9

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Role of hepatic AMPK activation in glucose metabolism and dexamethasone-induced regulation of AMPK expression.2006

    • 著者名/発表者名
      Viana, AY., Sakoda, H., Asano, T.et al.
    • 雑誌名

      Diabetes Res Clin Pract. 73

      ページ: 135-42

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [学会発表] Functionally distinct roles of each member of the resistin family in insulin resistance and atherosclerosis2008

    • 著者名/発表者名
      Kushiyama, A. ., Asano, T, et al.
    • 学会等名
      アメリカ糖尿病学会
    • 発表場所
      米国、サンフランシスコ
    • 年月日
      2008-06-25
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] Hypothalamic S6 Kinase 1 is required for short-term doet-induced hepatic insulin resistance2008

    • 著者名/発表者名
      Ono, H., Pocai, A. ., Asano, T, et al
    • 学会等名
      American Diabetes Assiciation
    • 発表場所
      米国、サンフランシスコ
    • 年月日
      2008-06-25
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] Functionally distinct roles of each member of the resistin family in insulin resistance and atherosclerosis2008

    • 著者名/発表者名
      Kushiyama, A., Asano, T., et al.
    • 学会等名
      American Diabetes Assiciation
    • 発表場所
      SanFrancisco USA
    • 年月日
      2008-06-25
    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] Hypothalamic S6 Kinase 1 is required for short-term doet-induced hepatic insulin resistance.2008

    • 著者名/発表者名
      Ono, H., Pocai, A., Asano, T., et al
    • 学会等名
      American Diabetes Assiciation
    • 発表場所
      SanFrancisco USA
    • 年月日
      2008-06-25
    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] 血管内皮細胞におけるNF-κBの役割 : 血管内皮特異的 domoinant negativeIκBトランスジェニックマウスを用いた解析2008

    • 著者名/発表者名
      長谷豊, 片桐秀樹, 浅野知一郎, 他
    • 学会等名
      日本糖尿病学会
    • 発表場所
      日本、仙台
    • 年月日
      2008-05-25
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] 腸管由来RELM (resistin like molecule)βは動脈硬化・メタボリック 症候群に関与する2008

    • 著者名/発表者名
      櫛山暁史, 迫田秀之, 浅野知一郎, 他
    • 学会等名
      日本糖尿病学会
    • 発表場所
      日本、仙台
    • 年月日
      2008-05-25
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] 糖尿病モデル動物のインスリン抵抗性におけるmTORシグナル の役割2008

    • 著者名/発表者名
      纐纈優子, 迫田秀之, 浅野知一郎, 他
    • 学会等名
      日本糖尿病学会
    • 発表場所
      日本、仙台
    • 年月日
      2008-05-25
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] Roles of NF- κ Bin the vasucular cells : Analysis using Vascular cell specific domoinant negative I κ B transgenic mice2008

    • 著者名/発表者名
      Haseya, Y., Katagiri, H., Asano, T., et al.
    • 学会等名
      Annual Meeting of Japan Diabetes Society
    • 発表場所
      Sendai Japan
    • 年月日
      2008-05-25
    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] Gut derived RELM (resistin like molecule) β is involved in the Pathogenesis of insulin resistance and atherosclerosis2008

    • 著者名/発表者名
      Kusiyama, A., Sakoda, H., Asano, T., et al.
    • 学会等名
      Annual Meeting of Japan Diabetes Society
    • 発表場所
      Sendai Japan
    • 年月日
      2008-05-25
    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] Roles of mTOR signaling in the insulin resistance of the Diabetic model mice2008

    • 著者名/発表者名
      Koketsu, Y., Sakoda, H., Asano, T., et al.
    • 学会等名
      Annual Meeting of Japan Diabetes Society
    • 発表場所
      Sendai Japan
    • 年月日
      2008-05-25
    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] Hepatic Overexpression of Dominant Negative Form of mTOR Enhances Akt Phosphorylkation and Restores Insulin Resistance in K/Kay Mice2007

    • 著者名/発表者名
      Koketsu, Y., Asano, T, et. al.
    • 学会等名
      アメリカ糖尿病学会
    • 発表場所
      シカゴ
    • 年月日
      2007-06-25
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書

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公開日: 2006-04-01   更新日: 2016-04-21  

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