核小体分子の発現・機能解析による正常および白血病幹細胞の未分化性維持機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18390281
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 平尾 敦 金沢大学, がん研究所, 教授 (90343350)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 18,340千円 (直接経費: 15,400千円、間接経費: 2,940千円); 2008年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2007年度: 6,890千円 (直接経費: 5,300千円、間接経費: 1,590千円); 2006年度: 5,600千円 (直接経費: 5,600千円)
• キーワード: 造血幹細胞 / 白血病 / 分化 / 核小体 / 細胞分化

研究概要

正常造血幹細胞と白血病幹細胞の共通性を解明するアプローチとして、核小体に焦点を当てて研究を進めた。核小体分子Nucleosteminは、未分化な造血幹細胞に高い発現が認められた。Nucleosteminの発現をGFPによってモニターするレポーターシステムを構築し、造血系で解析したところ、正常造血および骨髄性白血病において、未分化細胞を濃縮することができた。これらの知見は、将来の白血病治療薬の標的となる分子の特定に寄与することが期待された。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of stem cells during prepubertal spermatogenesis via monitoring of nucleostemin promoter activity (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohmura M, Naka K, Hoshii T, Muraguchi T, Shugo H, Tamase A, Uema N, Ooshio T, Arai F, Takubo K, Nagamatsu G, Hamaguchi I, Takagi M, Ishihara M, Sakurada K, Miyaji H, Suda T, Hirao A.
  • 雑誌名: Stem Cells 12 ページ: 3237-46
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stem cell defects in ATM-deficient undifferentiated spermatogonia through DNA damage-induced cell cycle arrest (2008)
  • 著者名/発表者名: Takubo K, Ohmura M, Azuma M, Nagamatsu G, Yamada W, Arai F, Hirao A, Suda T.
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 2 ページ: 170-182
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activated macrophages promote Wnt signalling through tumour necrosis factor-alpha in gastric tumour cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Oguma K, Oshima H, Aoki M, Uchio R, Naka K, Nakamura S, Hirao A, Saya H, Taketo MM, Oshima M.
  • 雑誌名: EMBO J. 27 ページ: 1671-81
  • NAID: 120001670272
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of reactive oxygen species and genomic stability in hematopoietic stem cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Naka K, Muraguchi T, Hoshii T, Hirao A.
  • 雑誌名: Antioxid Redox Signal 10 ページ: 1883-94
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of stem cells during prepubertal spermatogenesis via monitoring of nucleostemin promoter activity. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohmura M, et. al. (著者18名中18番)
  • 雑誌名: Stem Cells. 39 ページ: 3237-46
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of reactive oxygen species and genomic stability in hematopoietic stem cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Naka K (著者4名中4番)
  • 雑誌名: Antioxid Redox Signal. 11 ページ: 1883-94
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activated macrophages promote Wnt signalling through tumour necrosis factor-alpha in gastric tumour cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Oguma K, et al (著者1O名中7番)
  • 雑誌名: EMBO J. 27 ページ: 1671-81
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stem cell defects in ATM-deficient undifferentiated spermatogonia through DNA damage-induced cell cycle arrest (2008)
  • 著者名/発表者名: Keiyo Takubo, 他
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 2 ページ: 170-182
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular bases for self-renewal and differentiation of leukemic stem cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Kazuhito Naka, 他
  • 雑誌名: Curr. Cancer Therapy (掲載確定印刷中)
• [雑誌論文] Foxo3a is essential for maintenance of the hematopoietic stem cell pool (2007)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto K, Araki YK, Naka K, Arai F, Takubo K, Yamazaki S, Matsuoka S, Miyamoto T, Ito K, Ohmura M, Chen C, Hosokawa K, Nakauchi H, Nakayama K, Nakayama KI, Harada M, Motoyama N, Suda T, Hirao A.
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 1 ページ: 101-112
  • 査読あり
• [雑誌論文] Visualizing the dynamics of p21Waf1/Cip1 cyclin-dependent kinase inhibitor expression in living animals (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohtani N, Imamura Y, Yamakoshi K, Hirota F, Nakayama R, Kubo Y, Ishimaru N, Takahashi A, Hirao A, Shimizu T, Mann DJ, Saya H, Hayashi Y, Arase S, Matsumoto M, Kazuki N, Hara E.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 104 ページ: 15034-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of reactive oxygen species by atm is essential for proper response to DNA double-strand breaks in lymphocytes (2007)
  • 著者名/発表者名: Ito K, Takubo K, Arai F, Satoh H, Matsuoka S, Ohmura M, Naka K, Azuma M, Miyamoto K, Hosokawa K, Ikeda Y, Mak TW, Suda T, Hirao A.
  • 雑誌名: J Immunol 178 ページ: 103-10
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cross-talk between Chk1 and Chk2 in double-mutant thymocytes (2007)
  • 著者名/発表者名: Zaugg K, Su YW, Reilly PT, Moolani Y, Cheung CC, Hakem R, Hirao A, Liu Q, Elledge SJ, Mak TW.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 104 ページ: 3805-10
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neural-specific ablation of the scaffold protein JSAP1 in mice causes neonatal death (2007)
  • 著者名/発表者名: Iwanaga A, Sato T, Sugihara K, Hirao A, Takakura N, Okamoto H, Asano M, Yoshioka K.
  • 雑誌名: Neurosci Lett 429 ページ: 43-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of the self-renewal ability of tissue stem cells by tumor-related genes (2007)
  • 著者名/発表者名: Naka K, Ohmura M, Hirao A.
  • 雑誌名: Cancer Biomark 3 ページ: 193-201
  • 査読あり
• [雑誌論文] Foxo3a is essential for maintenance of the hematopoietic stem cell pool (2007)
  • 著者名/発表者名: Kana Miyamoto, 他
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 1 ページ: 101-112
  • 査読あり
• [雑誌論文] Visualizing the dynamics of p21Waf1/Cip1 cyclin-dependent kinase inhibitor expression in living animals (2007)
  • 著者名/発表者名: Naoko Ohtani, 他
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 104 ページ: 15034-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neural-specific ablation of the scaffold protein JSAP1 in mice causes neonatal death (2007)
  • 著者名/発表者名: Asuka Iwanaga
  • 雑誌名: Neurosci Lett 429 ページ: 43-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of the self-renewal ability of tissue stem cells by tumor-related genes (2007)
  • 著者名/発表者名: Kazuhito Naka, 他
  • 雑誌名: Cancer Biomarkers 3 ページ: 193-201
• [雑誌論文] Regulation of reactive oxygen species by atm is essential for proper response to DNA double-strand breaks in lymphocytes. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ito K., et al.Hirao A(計14名中14番)
  • 雑誌名: J Immunol. 178 ページ: 103-10
• [雑誌論文] Cross-talk between Chk1 and Chk2 in double-mutant thymocytes. (2007)
  • 著者名/発表者名: Zaugg K., et al.Hirao A(計9名中7番)
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 104 ページ: 3805-10
• [雑誌論文] Foxo3a Is Essential for Maintenance of the Hematopoietic Stem Cell Pool. (2007)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto K.et al.Hirao A(計18名中18番)
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 1(印刷中)
• [雑誌論文] Reactive oxygen species act through p38 MAPK to limit the lifespan of hematopoietic stem cells (2006)
  • 著者名/発表者名: Ito K, Hirao A, Arai F, Takubo K, Matsuoka S, Miyamoto K, Ohmura M, Naka K, Hosokawa K, Ikeda Y, Suda T.
  • 雑誌名: Nature Med. 12 ページ: 446-451
  • 査読あり
• [雑誌論文] Premeiotic germ cell defect in seminiferous tubules of Atm-null testis (2006)
  • 著者名/発表者名: Takubo K, Hirao A, Ohmura M, Azuma M, Arai F, Nagamatsu G, Suda T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 351 ページ: 993-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reactive oxygen species act through p38 MAPK to limit the lifespan of hematopoietic stem cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ito K., et al.Hirao A(計11名中2番)
  • 雑誌名: Nature Med. 12 ページ: 446-451
• [雑誌論文] Premeiotic germ cell defect in seminiferous tubules of Atm-null testis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ito K., et al.Hirao A(計7名中2番)
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 351 ページ: 993-8
• [学会発表] Roles of forkhead transcription factor Fox03a in normal hematopoiesis and leukemia. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hirao A
  • 学会等名: USA-Japan Cooperative Cancer Workshop 2009
  • 発表場所: 米国ハワイ
  • 年月日: 2009-03-27
• [学会発表] Effects of aging-or senescence-related factors on stem cell function and tissue homeostasis in vivo (2008)
  • 著者名/発表者名: Hirao A.
  • 学会等名: BMB2008(第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会)
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-10
• [学会発表] Effects of aging- or senescence-related factors on stem cell function and tissue homeostasis in vivo. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hirao A
  • 学会等名: BMB2008(第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-10
• [学会発表] 正常および腫瘍組織における幹細胞システム (2008)
  • 著者名/発表者名: 平尾敦
  • 学会等名: 第45回日本婦人科腫瘍学会学術集会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2008-11-22
• [学会発表] Stemness in normal and malignant tissues (2008)
  • 著者名/発表者名: Hirao A
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2008-10-27
• [学会発表] Nucleosteminプロモーター活性による白血病幹細胞の同定 (2008)
  • 著者名/発表者名: 仲一仁, 大村昌子, 石原正彦、宮地宏昌、須田年生、平尾敦
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2008-10-27
• [学会発表] Sternness in normal and malignant tissues. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hirao A
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2008-10-27
• [学会発表] 36th Congress of (2008)
  • 著者名/発表者名: HIrao A, Stemness in normal, malignant tissues
  • 学会等名: the International Society of Oncology & BioMarkers
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2008-10-07
• [学会発表] Sternness in normal and malignant tissues. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hirao A
  • 学会等名: Mechanisms of Early Differentiation, Summer School
  • 発表場所: ドイツ
  • 年月日: 2008-09-03
• [学会発表] Stemness in normal and malignant tissues (2008)
  • 著者名/発表者名: Hirao A.
  • 学会等名: The third International workshop on Cell Regulations in Division and Arrest
  • 発表場所: Okinawa
  • 年月日: 2008-04-09
• [学会発表] Nucleostemin-GFPレポーターシステムによる白血病幹細胞の同定 (2008)
  • 著者名/発表者名: 仲一仁, 大村昌子, 村口輝行, 星居孝之, 須田年生, 平尾敦
  • 学会等名: 第70回日本血液学会総会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Mechanisms of Early Differentiation (2008)
  • 著者名/発表者名: Hirao A, Stemness in normal, malignant tissues
  • 学会等名: Summer School
  • 発表場所: Barsinghausen, Germany
• [学会発表] Prospective identification of leukemic stem cells by promoter activity of nucleostemin gene (2008)
  • 著者名/発表者名: Naka K, Ohmura M, Muraguchi T, Hoshii T, Hirao A.
  • 学会等名: 6^<th> International Society of Stem Cell Research
  • 発表場所: Philadelphia, PA, USA
• [学会発表] Nucleostemin-GFPレポーターシステムによる白血病幹細胞の同定 (2008)
  • 著者名/発表者名: 仲一仁, 大村昌子, 村口輝行, 星居孝之, 平尾敦
  • 学会等名: 第6回幹細胞シンポジウム
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Identification of tumor-initiating cells by using Nucleostemin promoter activity (2008)
  • 著者名/発表者名: Naka K, Ohmura M, Muraguchi T, Hoshii T, Hirao A.
  • 学会等名: Keystone Symposia, Tumor suppressor and stem cell biology
  • 発表場所: Vancouver
• [学会発表] 幹細胞制御における組織間共通性 (2007)
  • 著者名/発表者名: 平尾敦
  • 学会等名: 第10回日本組織工学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-11-08
• [学会発表] 造血幹細胞の自己複製と老化 (2007)
  • 著者名/発表者名: 平尾敦
  • 学会等名: 第69回日本血液学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-10-07
• [学会発表] Stemness genes in cancer (2007)
  • 著者名/発表者名: 平尾敦
  • 学会等名: 第66回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-10-03
• [学会発表] NucleosteminプロモーターGFPトランスジェニックマウスによる造血幹細胞標識システムの樹立 (2007)
  • 著者名/発表者名: 仲 一仁, 他
  • 学会等名: 第66回日本癌学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-10-03
• [学会発表] Establishment of a labeling system for hematopoietic stem cells by nucleostemin-enhancer/promoter driving GFP transgenic mice (2007)
  • 著者名/発表者名: Kazuhito Naka, 他
  • 学会等名: The 5th International Society of Stem Cell Research
  • 発表場所: Cairns, Australia
  • 年月日: 2007-06-19
• [学会発表] Nucleosteminの発現による組織幹細胞の可視化と同定 (2007)
  • 著者名/発表者名: 大村 昌子, 他
  • 学会等名: 幹細胞シンポジウム
  • 発表場所: 兵庫
  • 年月日: 2007-05-18
• [学会発表] The 49^<th> American Society (2007)
  • 著者名/発表者名: Naka K, Ohmura M, Suda T, Hirao A
  • 学会等名: of Hematology Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: Atlanta, USA
• [学会発表] NucleosteminプロモーターGFP トランスジェニックマウスによる造血幹細胞標識システムの樹立 (2007)
  • 著者名/発表者名: 仲一仁, 大村昌子, 野口亜希, 石原正彦、宮地宏昌、須田年生, 平尾敦
  • 学会等名: 第66回日本癌学会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] The 5^<th> International Society (2007)
  • 著者名/発表者名: Naka K, Ohmura M, Arai F, Suda T, Hirao A.
  • 学会等名: of Stem Cell Research
  • 発表場所: Cairns,Australia
• [学会発表] Nucleosteminの発現による組織幹細胞の可視化と同定 (2007)
  • 著者名/発表者名: 大村昌子、仲一仁、木下雅史、玉瀬玲、新井文用、永松剛、田久保圭誉、照田展大、須田年生、平尾敦
  • 学会等名: 第5回幹細胞シンポジウム
  • 発表場所: 淡路島
• [学会発表] Regulation of stem cell self-renewal by aging related genes (2007)
  • 著者名/発表者名: Hirao A
  • 学会等名: The second International workshop on Cell Regulations in Division and Arrest
  • 発表場所: Okinawa
• [学会発表] Establishment of a Labeling System for Hematopoietic Stem Cells by Nucleostemin Enhancer/Promoter-GFP Transgenic Mice (2007)
  • 著者名/発表者名: Kazuhito Naka, 他
  • 学会等名: The 49th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: Atlanta, USA
• [学会発表] Regulation of stem cell self-renewal by tumor related genes (2006)
  • 著者名/発表者名: Hirao A
  • 学会等名: Sixteenth International Symposium of the Hiroshima Cancer Seminar
  • 発表場所: Hiroshima
  • 年月日: 2006-10-22
• [学会発表] 組織幹細胞マーキング法の開発 (2006)
  • 著者名/発表者名: 大村昌子、仲一仁、新井文用、木下雅史、玉瀬玲、松岡佐保子、伊藤圭介、宮本佳奈、田久保圭誉、須田年生、平尾敦
  • 学会等名: 第68回日本血液学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2006-10-08
• [学会発表] Regulation of stem cell self-renewal by aging-related genes (2006)
  • 著者名/発表者名: Hirao A
  • 学会等名: 35^<th> Annual Scientific Meeting International Society for Experimental Hematology
  • 発表場所: Minneapolis, USA
  • 年月日: 2006-09-26
• [学会発表] ROS regulation and self-renewal capacity (2006)
  • 著者名/発表者名: Hirao A
  • 学会等名: International Symposium on Gas Biology : Hematopoietic stem cells
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2006-06-27
• [学会発表] 幹細胞自己複製制御と老化・寿命制御の共通性 (2006)
  • 著者名/発表者名: 平尾敦
  • 学会等名: 老年医学会総会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2006-06-08
• [学会発表] 核小体分子Nucleosteminによる生殖幹細胞制御機構 (2006)
  • 著者名/発表者名: 大村昌子、新井文用、仲一仁、田久保圭誉、東真樹、須田年生、平尾敦
  • 学会等名: 第4回幹細胞シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2006-05-20
• [学会発表] The 19^<th> Naito Conference (2006)
  • 著者名/発表者名: Hirao A
  • 学会等名: Molecular Basis for Maintenance and Differentiation of Stem Cells[II]Nov
  • 発表場所: Kanagawa
  • 年月日: 2006-01-05