新規Bcr-Abl/Lyn同時阻害剤による難治性白血病治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 18390283
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 前川 平 京都大学, 大学院・医学研究科, 教授 (80229286)
• 研究分担者: 木村 晋也 京都大学, 大学院・医学研究科, 助教 (80359794) ; 芦原 英司 京都大学, 大学院・医学研究科, 助教 (70275197)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 16,970千円 (直接経費: 15,200千円、間接経費: 1,770千円); 2008年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2007年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2006年度: 9,300千円 (直接経費: 9,300千円)
• キーワード: 慢性骨髄性白血病 / イマチニブ / INNO-406 / パフェチニブ / 遺伝子変異 / BCR-ABL分子標的治療 / Imatinib / Bafetinib / 耐性 / BCR-ABL / 分子標的治療 / NS-187 / 中枢神経性白血病 / 点突然変異 / 破骨細胞 / Bcr-Abl / Lyn / イマチニブ耐性 / フィラデルフィア染色体 / 分子標的療法

研究概要

Ablキナーゼドメインに遺伝子変異を持つイマチニブ(IM)抵抗性慢性骨髄性白血病(CML)に奏効する純国産のBcr-Abl/Lyn阻害剤INNO-406(NS-187、Bafetinib)を開発した。BafetinibはAbl親和性がIMより25-55倍高く、IM耐性に関与するLynとBcr-Ablを阻害するユニークな作用を持つチロシンキナーゼ阻害剤である。臨床第I相試験で有効性を確認した。

研究成果

• [雑誌論文] Dua I BCR-ABL/LYN tyrosine kinase inhibitor (2009)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi, M., Kimura, S., Ashihara, E., Maekawa, T
  • 雑誌名: Drug of the Future INNO-406(in press)
• [雑誌論文] Modes of cell death execution and autophagy by INNO-406, a Bcr-Abl kinase inhibitor, in Bcr-Abl-positive leukemias (2008)
  • 著者名/発表者名: Kamitsuji, Y., Kuroda, J., Kimura, S., Toyokuni, S., Watanabe, K., Ashihara, E., Tanaka, H., Watanabe, M., Matsubara, H., Mizushima, Y., Hiraumi, Y., Kawata E., Yoshikawa, T., Maekawa, T., Nakahata, T., Adachi, S
  • 雑誌名: Cell Death Diff 15(11) ページ: 1712-1722
• [雑誌論文] Detection of the V617F mutation in JAK2 using a novel, fully automated (2008)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, R., Kuroda, J., Stevenson, I. Ashihara, E., Ishikawa, T., Taki, T. Kobayashi, Y., Kamitsuji, Y., Kawata, E., Takeuchi, M., Murotani, Y., Yokota, A., Hirai, M., Majima, S., Taniwaki, M. Maekawa, T., Kimura, S
  • 雑誌名: SNP super-rapid detector. Leuk Res 32(9) ページ: 1462-1467
• [雑誌論文] Overcoming imatinib resistance using Src inhibitor CGP76030 (2008)
  • 著者名/発表者名: Morinaga, K., Yamauchi, T., Kimura, T. Maekawa, T., Ueda, T
  • 雑誌名: Abl inhibitor nilotinib, and Abl/Lyn inhibitor INNO-406 in newly established K562 variants with BCR-ABL gene amplification. Int J Cancer 122(11) ページ: 2621-2627
• [雑誌論文] Anti-myeloma effect of Homoharringtonine with concomitant targeting of multiple myeloma-promoting molecules Mcl-1, XIAP and b-catenin (2008)
  • 著者名/発表者名: Kuroda, J., Kamitsuji, Y., Kimura, S., Ashihara, E., Nakagawa, Y., Kawata, E. Takeuchi, M., Murotani, Y., Yokota, A., Tanaka, R., Andreeff, M., Taniwaki, M., Maekawa, T.
  • 雑誌名: Int J Hematol 87(5) ページ: 507-515
• [雑誌論文] Comaprison of imatinib, dasatinib, nilotinib, and INNO-406 in imatinib-resistant cell lines (2008)
  • 著者名/発表者名: Deguchi, Y., Kimura, S., Ashihara, E.,Niwa, T., Hodohara, K., Fujiyama, Y., Maekawa, T.
  • 雑誌名: Leuk Res 32(6) ページ: 980-983
• [雑誌論文] ABT-737 is a useful component of combinatory chemotherapies for chronic myelogenous leukaemias with diverse drug resistance mechanisms (2008)
  • 著者名/発表者名: Kuroda, J., Kimura, S., Kamitsuji, Y., Yokota, A., Ashihara, E., Kawata, E., Takeuchi, M., Tanaka, R., Tanaka, H., Matsumoto, Y., Andreeff, M., Taniwaki, M., Maekawa, T.
  • 雑誌名: Brit J Haematol 140(2) ページ: 181-190
• [雑誌論文] ABT-737 is a useful component of combinatory chemotherapies for chronic myelogenous leukaemias with diverse drug resistance mechanisms. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kuroda J, et al.
  • 雑誌名: Brit J Haematol 140 ページ: 181-190
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comaprison of imatinib, dasatinib, nilotinib, and INNO-406 in imatinib-resistant cell lines. (2008)
  • 著者名/発表者名: Deguchi Y, et al.
  • 雑誌名: Leuk Res 32 ページ: 980-983
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modes of cell death execution and autophagy by INNO-406, a Bcr-Abl kinase inhibitor, in Bcr-Abl-positive leukemias. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kamitsuji Y, et al.
  • 雑誌名: Cell Death Diff 15 ページ: 1712-1722
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of imatinib, dasatinib, nilotinib and INNO-406 in imatinib-resistant cell lines (2008)
  • 著者名/発表者名: Deguchi Y
  • 雑誌名: Leukemia Research (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Bcr-Abl tyrosine kinase inhibitor imatinib and promising new agents against Philadelphia chromosome positive leukemias (2007)
  • 著者名/発表者名: Maekawa, T., Ashihara, E., Kimura, S.
  • 雑誌名: Review. Int J Clin Oncol 12(5) ページ: 327-340
  • NAID: 10019800087
• [雑誌論文] Dual molecular targeting by INNO-406, a second generation Bcr-Abl inhibitor, and ABT737, an inhibitor of anti-apoptotic Bcl-2 proteins against Bcr-Abl-positive leukemia (2007)
  • 著者名/発表者名: Kuroda, J., Kimura, S., Strasser, A., Andreeff, M., O' Reilly, L.A., Ashihara, E., Kamitsuji, Y., Yokota, A., Kawata, E., Deguchi, Y., Takeuchi, M., Tabe, Y., Taniwaki, M., Maekawa, T.
  • 雑誌名: Cell Death Diff 14(9) ページ: 1667-77
• [雑誌論文] INNO-406, a novel BCR-ABL/Lyn dual tyrosine kinase inhibitor suppresses the growth of Ph^+ leukemia cells in the central nervous system and cyclosporine A augments its in vivo activity (2007)
  • 著者名/発表者名: Yokota, A., Kimura, S., Masuda, S., Ashihara, E., Kuroda, J., Sato, K., Kamitsuji, Y., Kawata, E., Deguchi, Y., Urasaki, Y., Terui, Y., Ruthardt, M., Ueda, T., Hatake, K., Inui, K., and Maekawa, T.
  • 雑誌名: Blood 109(1) ページ: 306-314
• [雑誌論文] INNO-406, a novel BCR-ABL/Lyn dual tyrosine kinase inhibitor, suppresses the growth of Ph+leukemia cells in the central nervous system and cyclosporine A augments its in vivo activity. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yokota A
  • 雑誌名: Blood 109 ページ: 306-314
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apoptosis-based dual molecular targeting by INNO-406, a second generation Bcr-Abl inhibitor, and ABT-737, an inhibitor of anti-apoptotic Bcl-2 proteins, against Bcr-Abl-positive leukemia. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kuroda J
  • 雑誌名: Cell Beath & Diffrentiation 14 ページ: 1667-1677
  • 査読あり
• [雑誌論文] INNO-406, a novel BCR-ABL/Lyn dual tyrosine kinase inhibitor, suppresses the growth of Ph^+ leukemia cells in the central nervous system and cyclosporine A augments its in vivo activity (2007)
  • 著者名/発表者名: Yokota A, et al.
  • 雑誌名: Blood 109・1 ページ: 306-314
• [雑誌論文] Combined effects of a third-generation bisphosphonate, zoledronic acid with other anti-cancer agents against osteosarcoma (2007)
  • 著者名/発表者名: Horie N, et al.
  • 雑誌名: Brit J Cancer 96・2 ページ: 255-261
• [雑誌論文] Anti-donor antibody in patients receiving ABO-identical and HLA-mismatched living donor liver transplants : effect on survival (2007)
  • 著者名/発表者名: Ashihara E, et al.
  • 雑誌名: Transplantation 83・4 ページ: 506-509
• [雑誌論文] The third-generation bisphosphonates inhibit tumor proliferation and induce apoptosis in murine osteosarcoma in vitro (2007)
  • 著者名/発表者名: Horie N, et al.
  • 雑誌名: Cancer Letter (In press)
• [雑誌論文] γ δ T cells kill myeloma cells by sensing mevalonate metabolites and ICAM-1 molecules on cell surface (2007)
  • 著者名/発表者名: Uchida R, et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun (In press)
• [雑誌論文] Small interfering RNA targeting PLK-1 induces the apoptosis of synoviocytes of rheumatoid arthritis (2007)
  • 著者名/発表者名: Wada M, et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun (In press)
• [雑誌論文] Development of NS-187, a potent and selective dual Bcr-Abl/Lyn tyrosine kinase inhibitor (2006)
  • 著者名/発表者名: Kimura, S., Niwa, T., Hirabayashi, K., Maekawa, T.
  • 雑誌名: Cancer Chemo Pharmacol 58 Suppl 7 ページ: 55-61
• [雑誌論文] In vivo inhibitory effect of NS-187, a dual Bcr-Abl/Lyn tyrosine kinase inhibitor, on the proliferation of leukemic cells harbour ing Abl kinase domain mutations (2006)
  • 著者名/発表者名: Naito, H., Kimura, S., Nakaya, Y., Naruoka, H., Kimura, S., Ito, S., Wakayama, T., Maekawa, T. and Hirabayashi, K.
  • 雑誌名: Leuk Res 30(11) ページ: 1443-1446
• [雑誌論文] New tyrosine kinase inhibitors in the treatment of chronic myeloid leukemia(review) (2006)
  • 著者名/発表者名: Kimura, S., Ashihara, E., Maekawa, T.
  • 雑誌名: Curr Pharma. Biotech 7(5) ページ: 371-379
• [雑誌論文] In vivo inhibitory effect of NS-187, a dual Bcr-Abl/Lyn tyrosine kinase inhibitor, on the proliferation of leukemic cells harbouring Abl kinase domain mutations (2006)
  • 著者名/発表者名: Naito, H., Kimura, S., Nakaya, Y., Naruoka, H., Ito, S., Wakayama, T., Maekawa, T. and Hirabayashi, K.
  • 雑誌名: Leuk Res 30(11) ページ: 1443-1446
• [雑誌論文] Development of NS-187, a potent and selective dual Bcr-Abl/Lyn tyrosine kinase inhibitor (2006)
  • 著者名/発表者名: Kimura S, et al.
  • 雑誌名: Cancer Chemo Pharmacol 58・Suppl 7 ページ: 55-61
• [雑誌論文] New tyrosine kinase inhibitors in the treatment of chronic myeloid leukemia (2006)
  • 著者名/発表者名: Kimura S, et al.
  • 雑誌名: Curr Pharma. Biotech 7・5 ページ: 371-379
• [雑誌論文] In vivo inhibitory effect of NS-187, a dual Bcr-Abl/Lyn tyrosine kinase inhibitor, on the proliferation of leukemic cells harbouring Abl kinase domain mutations (2006)
  • 著者名/発表者名: Naito H, et al.
  • 雑誌名: Leuk Res 30・11 ページ: 1443-1446
• [雑誌論文] A third generation bisphosphonate, minodronic acid (YM529), successfully prevented the growth of bladder cancer in vitro and in vivo (2006)
  • 著者名/発表者名: Sato K et al.
  • 雑誌名: Brit J Cancer 95・10 ページ: 1354-1361
• [雑誌論文] Successful islet transplantation from non-heart-beating donor pancreata using modified Ricordi islet isolation method (2006)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto S, et al.
  • 雑誌名: Transplantation 82・4 ページ: 460-465
• [雑誌論文] How to comply with cGMP during early phase of translational cell therapy at academia (2006)
  • 著者名/発表者名: Maekawa T
  • 雑誌名: Clin Eval 33・3 ページ: 569-578
• [学会発表] On the cutting edge of cellular and molecular therapeutics developed in Kyoto university hospital (2008)
  • 著者名/発表者名: Maekawa, T.
  • 学会等名: The Annual Symposiurn 2008 of the Korean Society for Laboratory Medicine(Invited Plenary Lecture)
  • 発表場所: W Seoul-Wakerhill Hotel, Seoul, Korea
  • 年月日: 2008-04-10
• [学会発表] On the cutting edge of cellular and molecular therapeutics developed in Kyoto university hospital. (2008)
  • 著者名/発表者名: Maekawa T
  • 学会等名: The Annual Symposium 2008 of the Korean Society for Laboratory Medicin e (Invited Plenary Lecture)
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2008-04-10
• [学会発表] Glyoxalase-I Is a Potential Therapeutic Target for Chronic Myelogenous Leukemia Cells That Have Acquired Drug Resistance through Adaptation to Hypoxia (2007)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi M, Kuroda J, Kimura S, Ashihara E, Umezawa K, Yasui E, Kawatani M, Osada H, Hodohara K, Fujiyama Y, Maekawa T
  • 学会等名: The American Society of Hematology 49th Annual Meeting and Exposition(ASH)
  • 発表場所: Georgia World Congress Center, Atlanta, Georgia, USA((Abstract #2931) Blood, 110:11(supple))(2007)
  • 年月日: 2007-12-10
• [学会発表] Bcr-Abl mutations and new agents in the treatment of imatinib-resistant Ph^+ leukemias (2007)
  • 著者名/発表者名: Maekawa, T.
  • 学会等名: The 12th Japanese Foundation for Cancer Research-International Symposium on Cancer Chemotherapy(JFCR-ISCC)
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 年月日: 2007-12-03
• [学会発表] Bcr-Abl mutations and new agents in the treatment of imatinib-resistant Ph+leukemias. (2007)
  • 著者名/発表者名: Maekawa T
  • 学会等名: The 12th Japanese Foundation for Cancer Research-International Symposium on Cancer Chemotherapy
  • 発表場所: Tokyo,Japan
  • 年月日: 2007-12-03
• [学会発表] Cyclosporin A, a P-gp inhibitor, augments the anti-central nervous system Ph+ leukemia effects of INNO-406 (2006)
  • 著者名/発表者名: Yokota, A., Kimura, S., Masuda, S., Ashihara, E., Urasaki, Y., Terui, Y., Ruthardt, M., Ueda, T., Hatake, K., Inui, K., Maekawa, T.
  • 学会等名: The American Society of Hematology 48th Annual Meeting and Exposition(ASH)
  • 発表場所: Orange County Convention Center, Orlando, Frorida, USA(198)((Abstract#834)Blood108:11(supple))
  • 年月日: 2006-12-12
• [学会発表] Novel dual Bcr-Abl/Lyn tyrosine kinase inhibitor for imatinib-resistant leukemia (2006)
  • 著者名/発表者名: Maekawa, T.
  • 学会等名: Seoul National University(Seoul, Korea)
  • 発表場所: Seoul National University(Seoul, Korea)
  • 年月日: 2006-06-07
• [図書] がんの分子標的治療(鶴尾隆)(編集)(シグナル伝達系阻害剤) (2008)
  • 著者名/発表者名: 前川平、芦原英司、木村晋也
  • 出版者: 南山堂、東京
• [図書] がんの分子標的治療 (2008)
  • 著者名/発表者名: 前川平, ほか
  • 総ページ数: 441
  • 出版者: 南山堂
• [図書] EBM-血液疾患の治療 (2007)
  • 著者名/発表者名: 前川 平
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] Bone Marrow Transplantation : New Research(ed. By Davidson DF)(Stem cell transplantation for Ph+ leukemias in the imatinib and post-imatinib eras. In) (2006)
  • 著者名/発表者名: Kimura, S., Maekawa, T.
  • 出版者: Nova Science Publishers, Inc. reviewNova Science Publishers, Inc. review
• [図書] イマチニブ以後の白血病に対する分子標的療法薬(高久史磨、溝口秀昭、坂田洋一、金倉譲、小島勢二)(編集)(Annual Review血液2006) (2006)
  • 著者名/発表者名: 木村晋也、前川平
• [図書] Stem cell transplantation for Ph+ leukemias in the imatinib and post-imatinib eras. In, "Bone Marrow Transplantation : New Research." (2006)
  • 著者名/発表者名: Kimura S, et al.
  • 総ページ数: 165
  • 出版者: Nova Science Publishers, Inc.
• [備考] 脳の白血病に効果-新薬候補物質、少量で(日本経済新聞、2007年7月2日)
• [備考] がんナビ : 白血病対象INNO-406のフェーズ1が終了、予備的分析で好結果
  • URL: http://cancernavi.nikkeibp.co.jp/news/inno4061.html
• [備考] INNO-406 Demonstrates Positive Clinical Responses In Phase 1 Trial In Patients With Chronic Myeloid Leukemia
  • URL: http://www.medicalnewstoday.com/articles/129240.php
• [備考] INNO-406-Wikipedia
  • URL: http://de.wikipedia.org/wiki/INNO-406
• [備考]
  • URL: http://www.kuhp.kyoto-u.ac.jp/~dtm/
• [備考]
  • URL: http://www.kuhp.kyoto-u.ac.jp/~rccmt/
• [備考]
  • URL: http://www.icems.kyoto-u.ac.jp/cira/
• [備考]
  • URL: http://www.med.kyoto-u.ac.jp/GCOE/J/index.Html
• [備考]
  • URL: http://www.kuhp.kyoto-u.ac.jp/%7Edtm/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.kuhp.kyoto-u.ac.jp/~dtm/
• [産業財産権] 新規ユビキリン結合性小分子 (2007)
  • 発明者名: 前川 平
  • 権利者名: 京大TLO
  • 産業財産権番号: 2007-287570
  • 出願年月日: 2007-11-05
• [産業財産権] 変異の検出方法 (2006)
  • 発明者名: 木村晋也、前川平、平井光春、間嶋智史
  • 権利者名: 京都大学、アークレイ株式会社
  • 出願年月日: 2006-08-08
• [産業財産権] 変異の検出方法 (2006)
  • 発明者名: 前川 平 ほか
  • 権利者名: 前川 平 ほか
  • 産業財産権番号: 2006-216194
  • 出願年月日: 2006-08-08