細胞膜異常とオートファジーに注目したライソゾーム病の中枢神経変性メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 18390299
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 鳥取大学
• 研究代表者: 難波 栄二 鳥取大学, 生命機能研究支援センター, 教授 (40237631)
• 研究分担者: 檜垣 克美 鳥取大学, 生命機能研究支援センター, 准教授 (90294321)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 17,940千円 (直接経費: 15,000千円、間接経費: 2,940千円); 2008年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円); 2007年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円); 2006年度: 5,200千円 (直接経費: 5,200千円)
• キーワード: 小児神経学 / 脂質 / 糖鎖 / シグナル伝達 / 神経変性 / オートファジー / 脳神経疾患 / 神経科学 / ライソゾーム / 神経変性疾患 / 細胞膜 / 病態解明 / 治療法開発 / 糖質

研究概要

GM1-ガングリオシドーシスはライソゾーム酵素β-ガラクトシダーゼの遺伝的欠損によりおこるライソゾーム病で、小児期に進行性の中枢神経症状を発症する疾患である。本研究で、患者培養細胞およびモデルマウスを用いた解析により、神経細胞膜シグナル(神経栄養因子受容体シグナル)異常とオートファジー機能異常を明らかにし、神経変性との関連性を明らかにした。これらの成果は、本疾患の発症メカニズムのみならず分子標的治療に向けた新たな視点となる。

研究成果

• [雑誌論文] Intracerebral cell transplantation therapy for murine GM1 gangliosidosis (2008)
  • 著者名/発表者名: Sawada T, Tanaka A, Higaki K, Takamura A, Nanba E, Seto T, Maeda M, Yamaguchi E, Matsuda J, Yamano T
  • 雑誌名: Brain Dev
  • NAID: 10026412886
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ubiquitin-protease system impairment caused by a missense cardiac myosin-binding protein C mutation and associated with cardiac dysfunction in hypertrophic cardiomyopathy (2008)
  • 著者名/発表者名: Bahrudin U, Morisaki H, Morisaki T, Ninomiya H, Higaki K, Nanba E, Igawa O, Takashima S, Mizuta E, Miake J, Yamamoto Y, Shirayoshi Y, Kitakaze M, Carrier L, Hisatome I
  • 雑誌名: cardiomyopathy. J. Mol. Biol 384 ページ: 896-907
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel mutgation in the arylsulfatase A gene associated with adult-onset metachromatic leukodystrophy without clinical evidence of neuropathy (2008)
  • 著者名/発表者名: Suzuki C, Watanabe M, Tomiyama M, Sugimoto K, Nanba E, Jackson M, Kimura T, Seino Y, Wakasaya Y, Kawarabayashi T, Miki Y, Yamamoto-Watanabe Y, Shoji M
  • 雑誌名: Eur. Neurol. 60 ページ: 310-311
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel beta-galactosidase gene mutation p.W273R in a woman with mucopolysaccharidosis type IVB (Morquio B) and lack of response to in vitro chaperone treatment of her skin fibroblasts (2008)
  • 著者名/発表者名: Gucev ZS, Tasic V, Jancevska A, Zafirovski G, Kremensky I, Sinigerska I, Nanba E, Higaki K, Gucev F, Suzuki Y
  • 雑誌名: Am, J. Med. Gened 146A ページ: 1736-1740
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nanba E, A case of galactosialidosis with a homozygous Q49R point mutation (2008)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto M, Gondo K, Kukita J, Higaki K, Paraguison RC, Nanba E
  • 雑誌名: Briain Dev 30 ページ: 595-598
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced autophay and mitochondrial aberrations in murone GM1-gangliosidosis. Biochem (2008)
  • 著者名/発表者名: Takamura A, Higaki K, Kajimaki K, Otsuka S, Ninomiya H, Matsuda J,Ohno K, Suzuki Y, Nanba E
  • 雑誌名: Biophys Res. Commun 367 ページ: 616-622
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of galactosialidosis with a homozygous Q49R point mutation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto N
  • 雑誌名: Brain Dev. 30 ページ: 595-598
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel beta-galactosidase gene mutation p. W273R in a woman with mucopolysaccharidosis tyoe ICB (Morqui B)and lack of response to in vitro chaperone treatment of her skin fibroblasts. (2008)
  • 著者名/発表者名: Gucev ZS
  • 雑誌名: Am J Med Genet 146A ページ: 1736-1740
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced autophagy and mitochondrial aberrations in murine GM1-gangliosidosis (2008)
  • 著者名/発表者名: Takamura A., et. al.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res Commun. 367 ページ: 616-622
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel β-galactosidase gene mutation p. W273R in a woman with mucopolysaccharidosis type IVB (2008)
  • 著者名/発表者名: Gucev Z. S., et. al.
  • 雑誌名: Am. J. Med. Genet. 9999 ページ: 1-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemical chperone therapy : clinical effect in murine GM1-gangliosidosis (2007)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y, Ichinomiya S, Kurosawa M, Ohkubo M, Watanabe H, Iwasaki H, Matsuda J, Noguchi Y, Takimoto K, Itoh M, Tabe M, Iida M, Kubo T, Ogawa S, Nanba E, Higaki K, Ohno K, Brady RO
  • 雑誌名: Ann. Neurol 62 ページ: 671-675
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antisense suppression of TSC1 gene product, hamartin (2007)
  • 著者名/発表者名: Floricel F, Higaki K, Maki H, Nanba E, Ninomiya H, Ohno K
  • 雑誌名: enhances neurite outigrowth in NGF-treated PC12h cells 29 ページ: 502-509
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced autophagic cell death in expanded polyhistidine variants of HOXA1 reduces PBX1-coupled transcription activity and inhibits neuronal differenctiation (2007)
  • 著者名/発表者名: Paraguison RC, Higaki K, Yamamoto K, Matsumoto H, Sasaki T, Kato N, Nanba E
  • 雑誌名: J. Neurosci Res 85 ページ: 478-487
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemical chaperone therapy: Clinical effect in murine GM1-gangliosidosis (2007)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y., et. al.
  • 雑誌名: Ann. Neurol. 62 ページ: 671-675
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fibroblast screening for chemical chaperone therapy in beta-galactosidosis (2006)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki H, Watanabe H, Iida M, Ogawa S, Tabe M, Hgaki K, Nana E, Suzuki Y
  • 雑誌名: Brain Dev 28 ページ: 482-486
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fibroblast screening for chaperone therapy in beta-galactosidosis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki H, Watanabe H, Iida M, Ogawa S, Tabe M, Higaki K, Nanba E, Suzuki Y.
  • 雑誌名: Brain Dev 28・8 ページ: 482-486
• [雑誌論文] The TSC1 gene product hamartin interacts with NADE
  • 著者名/発表者名: Yasui S, Tsuzaki K, Ninomiya H, Floricel F, Asano Y, Maki H, Takamura A, Nanba E, Higaki K, Ohno K
  • 雑誌名: Mol Cell Neurosic 35 ページ: 100-108
  • 査読あり
• [学会発表] ライソゾーム病の中枢神経症状の治療(教育講演) (2008)
  • 著者名/発表者名: 難波栄二
  • 学会等名: 第50回日本先天代謝異常学会
  • 発表場所: 米子
  • 年月日: 2008-11-07
• [学会発表] GM1-ガングリオシドーシスにおける神経細胞膜機能異常とTrkシグナルの亢進 (2008)
  • 著者名/発表者名: 李 林静
  • 学会等名: 第50回日本先天代謝異常学会
  • 発表場所: 米子
  • 年月日: 2008-11-07
• [学会発表] GM1-ガングリオシドーシスにおけるオートファジーの異常 (2008)
  • 著者名/発表者名: 檜垣克美
  • 学会等名: 第50回日本先天代謝異常学会
  • 発表場所: 米子
  • 年月日: 2008-11-07
• [学会発表] β-ガラクトシダーゼ遺伝子変異とケミカルシャペロン療法 (2008)
  • 著者名/発表者名: 池端宏記
  • 学会等名: 第50回日本先天代謝異常学会
  • 発表場所: 米子
  • 年月日: 2008-11-07
• [学会発表] ヒトβ-ガラクトシダーゼ遺伝子変異とケミカルシャペロン療法 (2008)
  • 著者名/発表者名: 難波栄二
  • 学会等名: 第53回日本人類遺伝学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-09-30
• [学会発表] GM1-ガングリオシドーシスとオートファジー機能異常 (2008)
  • 著者名/発表者名: 難波栄二
  • 学会等名: 第50回日本小児神経学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-05-29
• [学会発表] GM1-ガングリオシドーシスとオートファジー機能異常 (2008)
  • 著者名/発表者名: 難波栄二、檜垣克美
  • 学会等名: 第50回日本小児神経学総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] ヒト・-ガラクトシダーゼ遺伝子変異とケミカルシャペロン療法 (2008)
  • 著者名/発表者名: 難波栄二、檜垣克美、足立香織、李林静、飯田真巳、松田潤一郎、鈴木義之
  • 学会等名: 第53回日本人類遣伝学会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] ライソゾーム病の中枢神経症状の治療 (2008)
  • 著者名/発表者名: 難波栄二
  • 学会等名: 第50回日本先天代謝異常学会総会
  • 発表場所: 米子
• [学会発表] G_<M1>-ガングリオシドーシスにおける神経細胞膜機能異常とTrkシグナルの亢進 (2008)
  • 著者名/発表者名: 李林静、檜垣克美、高村歩美、飯田真巳、松田潤一郎、鈴木義之、難波栄二
  • 学会等名: 第50回日本先天代謝異常学会総会
  • 発表場所: 米子
• [学会発表] G_<M1>-ガングリオシドーシスモデルマウスにおけるオートファジーの異常 (2008)
  • 著者名/発表者名: 檜垣克美、高村歩美、松田潤一郎、鈴木義之、難波栄二
  • 学会等名: 第50回日本先天代謝異常学会総会
  • 発表場所: 米子
• [学会発表] ・-ガラクトシダーゼ遺伝子変異とケミカルシャペロン療法 (2008)
  • 著者名/発表者名: 池端宏記、檜垣克美、李林静、飯田真巳、松田潤一郎、鈴木義之、難波栄二
  • 学会等名: 第50回日本先天代謝異常学会総会
  • 発表場所: 米子
• [学会発表] ライソゾーム病神経変性とオートファジーの異常 (2008)
  • 著者名/発表者名: 檜垣克美、李林静、高村歩美、鈴木義之、難波栄二
  • 学会等名: 第13回日本ライソゾーム病研究会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Lysosomal storage and enhanced signaling of Trk receptors in the neof GM1-gangliosidosis mouse brain (2007)
  • 著者名/発表者名: Higaki K, Takamura A, Suzuki Y, E
  • 学会等名: International Symposium of Lysosomal Storage Diseases
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2007-12-01
• [学会発表] Lysosomal storage and enhanced signaling of Trk receptors in the neurons of GM1-gangliosidosis mouse brain (2007)
  • 著者名/発表者名: Higaki K., et. al.
  • 学会等名: International Symposium of Lysosomal Storage Diseases
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2007-11-30
• [学会発表] GM1-ガングリオシドーシスに対するケミカルシャペロン療法のマウスモデル細胞を用いた解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 檜垣克美, 他
  • 学会等名: 第49回日本先天代謝異常学会
  • 発表場所: 山形
  • 年月日: 2007-11-16
• [学会発表] DNAマイクロアレイを用いたGM1-ガングリオシドーシス神経変性機構の解明 (2007)
  • 著者名/発表者名: 難波栄二, 他
  • 学会等名: 第49回日本小児神経学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2007-07-05
• [学会発表] DNAマイクロアレイを用いたGM1-ガングリオシドーシス神経変性機構の解明 (2007)
  • 著者名/発表者名: 難波栄二、檜垣克美
  • 学会等名: 第49回日本小児神経学総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2007-05-07
• [学会発表] ライソゾーム病の脳内病変に対する細胞治療 (2007)
  • 著者名/発表者名: 澤田智、田中あけみ、瀬戸俊之、松田潤一郎、難波栄二、山野恒一
  • 学会等名: 第49回日本ライソゾーム病研究会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] ・-ガラクトシダーゼ欠損症の神経変性におけるTrk受容体の機能異常 (2007)
  • 著者名/発表者名: 高村歩美、檜垣克美、松田潤一郎、飯田真巳、鈴木義之、難波栄二
  • 学会等名: 第30回神経科学大会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] G^<M1>-ガングリオシドーシスに対するケミカルシャペロン療法のマウスモデル細胞を用いた解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 檜垣克美、高村歩美、梶巻賢哉、飯田真巳、鈴木義之、難波栄二
  • 学会等名: 第49回日本先天代謝異常学会総会
  • 発表場所: 山形
• [学会発表] 細胞移植によるライソゾーム病脳病変の長期治療の可能性についての検討 (2007)
  • 著者名/発表者名: 澤田智、田中あけみ、瀬戸俊之、前田光代、高村歩美、檜垣克美、難波栄二、松田潤一郎、山口悦子、山野恒一
  • 学会等名: 第49回日本先天代謝異常学会総会
  • 発表場所: 山形
• [学会発表] GM1-ガングリオシドーシスモデルマウスに対するケミカルシャペロン療法の臨床効果 (2007)
  • 著者名/発表者名: 一ノ宮悟史、黒澤美枝子、飯田真巳、檜垣克美、鈴木義之
  • 学会等名: 第49回日本先天代謝異常学会総会
  • 発表場所: 山形
• [学会発表] G^<M1>-ガングリオシドーシス神経変性におけるTrk受容体の機能異常 (2006)
  • 著者名/発表者名: 高村歩美、檜垣克美、松田潤一郎、鈴木義之、難波栄二
  • 学会等名: 第29回日本神経科学大学
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Impairment of Trk signaling in G^<M1>-gangliosidosis mice brains (2006)
  • 著者名/発表者名: Takamura A, Higaki K, Matsuda J, Suzuki Y, Nanba E
  • 学会等名: The 10^<th> International Congress of Inborn Errors of Metabolis
  • 発表場所: (ICIEM), Chiba, Japan
• [学会発表] Analysis of the chemmicl eeffect ochaperone on human mutant (2006)
  • 著者名/発表者名: Higaki K, Takamura A, Matsuda J, Ogawa S, Iida M, Iwasaki H, Suzuki Y, NanbE
  • 学会等名: galactosidase expressing mouse cells. The 10^<th> International Congress of Inborn Errors of Metabolis
  • 発表場所: (ICIEM), Chiba, Japan
• [学会発表] Cell therapy for the brain involvment in lysosomal storage disease (2006)
  • 著者名/発表者名: Sawada T, Tanaka A, Seto T, Maeda M, Jikihara I, Yamaguchi E, Matsuda J, Nanba E, Yamano T
  • 学会等名: The 10^<th> International Congress of Inborn Errors of Metabolis
  • 発表場所: (ICIEM), Chiba, Japan
• [学会発表] -ガラクトシダーゼ欠損症遺伝子変異とケミカルシャペロン療法の検討 (2006)
  • 著者名/発表者名: 檜垣克美、高村歩美、山本浩一、飯田真巳、小川誠一郎、岩崎浩之、松田潤一郎、鈴木義之、難波栄二
  • 学会等名: 第51回日本人類遣伝学会大会
  • 発表場所: 米子
• [学会発表] ライソゾーム病の脳病変に対する細胞治療 (2006)
  • 著者名/発表者名: 澤田智、田中あけみ、前田光代、直原育久代、瀬戸俊之、松田潤一郎、國枝孝典、高野薫、難波栄二、檜垣克美、高村歩美、山口悦子、山野恒一
  • 学会等名: 第50回日本人類遣伝学会大会
  • 発表場所: 米子
• [学会発表] GM1-ガングリオシドーシスに対するケミカルシャペロン療法の分子解析 (2006)
  • 著者名/発表者名: 野中和香子、檜垣克美、高村歩美、飯田真巳、小川誠一郎、岩崎浩之、松田潤一郎、鈴木義之、難波栄二
  • 学会等名: 第12回日本ライソーム病研究会
  • 発表場所: 東京
• [図書] BallabioA (eds) : The Online Metabolic anMolecular Bases of Inherited Disease (2008)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y, Nanba E, Matsuda J, Higaki KOshima A
  • 出版者: -Galactosidase deficiency(-galactosidosis) -Galactosidosis and Morquio B disease. Valle D, Beaudet AL, Vogelstein B, Kinzler KW, Antonarakis SF
• [図書] 生体の科学59 (2008)
  • 著者名/発表者名: 檜垣克美, 難波栄二
  • 出版者: アストロサイトのオートファジーとMtor
• [図書] In the Online Metabolic&Molecular Bases of Inherited Diseases. Chapter 151 (2008)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y
  • 出版者: McGraw-Hill, New York
• [図書] 生体の科学, 特集mTORをめぐるシグナルタンパク (2008)
  • 著者名/発表者名: 檜垣克美
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 小児科診断 (2006)
  • 著者名/発表者名: 難波栄二, 檜垣克美, Udin Bahrudin
  • 出版者: 遺伝子診断の実機