メチル化結合タンパクMeCP2の機能障害からみたレット症候群の発症病態の解明

• 研究課題/領域番号: 18390304
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 国立精神・神経センター
• 研究代表者: 伊藤 雅之 国立精神・神経センター, 神経研究所疾病研究第二部, 室長 (50243407)
• 研究分担者: 栗政 明弘 鳥取大学, 大学院・医学研究科, 准教授 (80343276) ; 井手 秀平 国立精神・神経センター, 研究生 (80425701)
• 連携研究者: 井手 秀平 国立精神・神経センター, 神経研究所疾病研究第2部, 研究生 (80425701)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 14,120千円 (直接経費: 11,900千円、間接経費: 2,220千円); 2008年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2007年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2006年度: 4,500千円 (直接経費: 4,500千円)
• キーワード: メチル化結合タンパク2 / レット症候群 / エピジェネティック / MeCP2 / モデルマウス

研究概要

レット症候群(RTT)は主に女児にみられる自閉性発達障害で、病態としてモノアミン系神経細胞の障害などがある。RTTの原因遺伝子は、DNAメチル化による転写抑制機構の中核であるMeCP2であり、この遺伝子発現抑制機構の破綻が病態形成の第一段と考えられている。RTTの症状の多様性や遺伝様式の複雑な部分を説明するのに、X染色体上にあるMeCP2のインプリンティングとX染色体不活化の関与を明らかにした。
我々が開発した遺伝子改変マウスと人工染色体を組み込んだA9細胞を用いて、X染色体のエピジェネティック制御機構の関与する疾患の病態解明とMeCP2 isoformの研究を行った。その結果、親アレルの違いによる胎仔発生率の違いを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Phosphatidyl ethanolamine with increased polyunsaturated fatty acids in compensation for plasmalogen defect in the Zellweger syndrome brain. (2009)
  • 著者名/発表者名: Saitoh M, Itoh M, Takashima S, Mizuguchi M, Iwamori M.
  • 雑誌名: Neurosci Lett 449 ページ: 164-167
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aluminum accumulation in myelin sheath of progressive leukoencephalopathy. (2008)
  • 著者名/発表者名: Itoh M, Suzuki Y, Ohsawa, M, Ozuka N, Sugai K, Otsuki T, Goto Y.
  • 雑誌名: J Child Neurol 23 ページ: 938-943
  • 査読あり
• [雑誌論文] Brainstem monoamine pathology of neonatal hypoxi c-ischemic brain damage : a model of acute stage of neonatal asphyxia (2008)
  • 著者名/発表者名: Shiraishi M, Takizawa Y, Ide S, Obonai T, Goto Y, Itoh M
  • 雑誌名: Brain Res 1213 ページ: 120-126
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aluminum accumulation in myelin sheath of progressive leukoen cephalopathy (2008)
  • 著者名/発表者名: Itoh M, Suzuki Y, Ohsawa, M, Ozuka N, Sugai K, Otsuki T, Goto Y.
  • 雑誌名: J Child Neurol 23 ページ: 938-943
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increase of ceramide monohexoside and dipalmitoyl glycerophospholipids in the brain of Zellweger syndrome. (2007)
  • 著者名/発表者名: Saitoh M, Sakakihara Y, Mizuguchi M, Itoh M, Takashima S, Iwamori M, Kamoshita S, Igarashi T.
  • 雑誌名: Neurosci Lett 417 ページ: 165-170
  • 査読あり
• [雑誌論文] Methyl CpG-binding protein 2 (a mutation of which causes Rett syndrome) directly regulates insulin-like growth factor binding protein 3 in mouse and human brains. (2007)
  • 著者名/発表者名: Itoh M, Ide S, Takashima S, Kudo S, Nomura Y, Segawa M, Kubota T, Mori H, Tanaka S, Horie H, Tanabe Y, Goto Y
  • 雑誌名: J Neuropathol Exp Neurol 66 ページ: 117-123
  • 査読あり
• [雑誌論文] 疾患解明Overview Rett 症候群 エピジェネティクスの理解を進展させた精神発達障害疾患 (2007)
  • 著者名/発表者名: 久保田健夫、伊藤雅之
  • 雑誌名: 実験医学 25 ページ: 423-428
• [雑誌論文] Ku70/80 modulates ATM and ATR signaling pathways in response to DNA double strand breaks. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tomimatsu N, Tahimic CG, Otsuki A, Burma S, Fukuhara A, Sato K, Shiota G, Oshimura M, Chen DJ, Kurimasa A.
  • 雑誌名: J Biol Chem 282 ページ: 10138-10145
  • NAID: 130007000861
• [雑誌論文] Methyl CpG-Bindillg Protein 2,Whose Mutation Causes Rett Sy.ndrome,Directly Regulates Insulin-like Growth Factor Binding ProteSn 3 in Mouse and Hulnan Brains (2007)
  • 著者名/発表者名: Itoh M, Ide S, Takashima S, Kudo S, Nomura Y, Segawa M, Kubota T, Mori H, Tanaka S, Horie H, Tanabe Y, Geto Y.
  • 雑誌名: J Neuropathol Exp Neurol 66 ページ: 117-123
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemical Chaperone Therapy: Clinical Effect in Murine G_<M1>-Ganghosidosis (2007)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y, lchinomiya S, Kurosawa M, Ohkubo M, Watanabe H, Iwasaki H, Matsuda J, Noguchi Y, Takimoto K, Itoh M, Tabe M, Iida M, Kubo T, Ogawa S, Nanba E, Higaki K, Ohno K, Brady RO.
  • 雑誌名: Ann Neurol 62 ページ: 671-675
  • 査読あり
• [雑誌論文] Methyl CpG-Binding Protein 2, Whose Mutation Causes Rett Syndrome, Directly Regulates Insulin-like Growth Factor Binding Protein 3 in Mouse and Human Brains (2007)
  • 著者名/発表者名: Itoh M, Ide S, Takashima S, Kudo S, Nomura Y, Segawa M, et al.
  • 雑誌名: J Neuropathol Exp Neurol 66 ページ: 117-123
• [雑誌論文] Secretin receptor deficient mice exhibit impaired synaptic plasticity and social behavior. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nishijima I, Yamagata T, Spencer CM, Weeber EJ, Alekseyenko O, Sweatt JD, Momoi M, Ito M, Armstrong D, Nelson D, Paylor R, Bradley A.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 15 ページ: 3241-3250
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human artificial chromosomevectors meet stem cells: new prospects for gene delivery. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ren X, Tahimic CG, Katoh M, Kurimasa A, Inoue T, Oshimura M.
  • 雑誌名: Stem Cell Rev 2 ページ: 43-50
• [学会発表] MONOAMINE ALTERATION IN BRAINSTEM OF NEONATAL HYPOXIC-ISCHEMIC BRAIN DAMAGE (2008)
  • 著者名/発表者名: Itoh M
  • 学会等名: The 2nd Congress of the European Academy of Paediatrics
  • 発表場所: Nice, France
  • 年月日: 2008-10-27
• [学会発表] MECP2 DIRECTLY REGULATES INSULIN-LIKE GROWTH FACTOR BINDING PROTEIN 3 EXPRESSION (2008)
  • 著者名/発表者名: Itoh M
  • 学会等名: The 9th Annual Rett Syndrome Symposium
  • 発表場所: Paris, France
  • 年月日: 2008-10-12
• [学会発表] Delayed Synaptic Maturation of Rett Syndrome model mice brain. (2008)
  • 著者名/発表者名: Itoh M.
  • 学会等名: The 9th Annual Rett Syndrome Symposium.
  • 発表場所: Chicago, IL
  • 年月日: 2008-06-24
• [学会発表] MeCP2 directly regulates insulin-like growth factor binding protein 3 expression. (2008)
  • 著者名/発表者名: Itoh M.
  • 学会等名: The 6th World Rett Syndrome Congress - A Hand Link from Gene to Care.
  • 発表場所: Paris, October
• [学会発表] MeCP2 directly regulates insulin-like growth factor binding protein 3 expression in brains. (2007)
  • 著者名/発表者名: Itoh M.
  • 学会等名: The 8th Annual Rett Syndrome Symposium.
  • 発表場所: Chicago, IL
  • 年月日: 2007-06-26
• [学会発表] MeCP2 directly regulates insulin-like growth factor binding protein 3 expression in brains (2007)
  • 著者名/発表者名: M.Itoh
  • 学会等名: The 8th Annual Rett Syndrome Symposium
  • 発表場所: シカゴ、アメリカ合衆国
  • 年月日: 2007-06-26
• [学会発表] Pathogenesis of Rett syndrome, advance study of MeCP2 molecular mechanism. (2006)
  • 著者名/発表者名: Itoh M.
  • 学会等名: Symposium IV, Brain Development Disorders, The 4th Congress of Federation of Asian-Oceanian Neuroscience Societies
  • 発表場所: Hong Kong
  • 年月日: 2006-11-30
• [学会発表] A histopathological study of premature and mature infants with pontosubicular neuron necrosis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Itoh M, Takashima S.
  • 学会等名: Developmental/Pediatric Workshop. The 16th. International congress of Neuropathology
  • 発表場所: San Francisco
  • 年月日: 2006-09-12
• [学会発表] エピジェネティクスが関与する自閉症疾患レット症候群の発症機転(Pathogenesis of Rett syndrome, an epigenetic autistic disease). (2006)
  • 著者名/発表者名: Itoh M.
  • 学会等名: エピジェネティク神経科学シンポジウム, 第29回日本神経科学会議
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2006-07-12
• [学会発表] MeCP2 directly regulates insulin-like growth factor binding protein 3 expression in brains. (2006)
  • 著者名/発表者名: Itoh M, Ide S, Takashima S, Kudo S, Nomura Y, Segawa M, Kubota T, Mori H, Tanaka S, Horie H, Tanabe, Goto Y.
  • 学会等名: The tenth International Child Neurology Congress.
  • 発表場所: Montreal, Canada
• [図書] 小児大脳変性疾患の病理.小児神経学. (2008)
  • 著者名/発表者名: 伊藤雅之
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] 大脳の発達過程と障害. ことばとこころの発達と障害. (2007)
  • 著者名/発表者名: 伊藤雅之
  • 出版者: 永井書店