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外科的応用を目指した肝細胞、胆管細胞への分化誘導の再生医学研究

研究課題

研究課題/領域番号 18390343
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 外科学一般
研究機関東京医科歯科大学

研究代表者

寺岡 弘文 (2007)  東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (30019137)

寺本 研一 (2006)  東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 助教授 (80197813)

研究分担者 有井 滋樹  東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (50151171)
田中 雄二郎  東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (70236644)
井関 祥子  東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助教 (80251544)
吉岡 研一  東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (70321916)
高瀬 浩造  東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (90211333)
斉藤 佳子  東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教務職員 (50178969)
朝比奈 欣治  東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助手 (40345294)
寺岡 弘文  東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (30019137)
研究期間 (年度) 2006 – 2007
研究課題ステータス 完了 (2007年度)
配分額 *注記
17,390千円 (直接経費: 15,200千円、間接経費: 2,190千円)
2007年度: 9,490千円 (直接経費: 7,300千円、間接経費: 2,190千円)
2006年度: 7,900千円 (直接経費: 7,900千円)
キーワードES細胞 / 肝細胞 / 再生医療 / 細胞移植 / 胆管 / 肝芽細胞 / ex utero移植法 / iPS細胞 / 肝機能障害治療 / 肝外胆管
研究概要

(1)発生期にマウス肝外胆管は,後に肝臓や肝内胆管になる肝芽細胞と同様に、肝原基より分化する。C57BL/6マウスを胆管結紮法にて胆管障害を与えると、経時的に肝臓や肝前駆(oval様)細胞のマーカー遺伝子の発現が増強し、免疫染色でも胆管上皮内にoval細胞マーカーのc-kit陽性細胞の増加が観察された。この肝外胆管を培養すると肝前駆(oval様)細胞マーカーの持続的発現を認め,免疫染色で肝前駆様細胞を認めた。この胆管細胞をマウス肝に移植したところ、肝細胞としての生着も認められた。類似の結果が胆嚢においても観察されたことから、肝外胆管や胆嚢が肝細胞移植治療の細胞源として有効であることが示唆された。
(2)成体マウスの傷害肝ではない新たな移植モデルとして、ex utero法を用いたマウス胎仔肝臓への細胞移植モデルの開発を目指した。まず、ED14.5胎仔肝臓から肝芽細胞(GFP^+)を分離し、ED14.5胎仔肝臓に注入し、5日後のED19.5に取り出して解析したところ、AFPやALBを発現するGFP^+の肝細胞が広範囲に認められた。この新生仔をフォスターマザーに授乳させた、生後6週目のマウス肝でも成熟肝細胞への増殖・分化が認められた。さらに、activin AとFGF2/EGF/HGFを組合せた無血清・単層培養によって、マウスES細胞から肝芽細胞様細胞への分化誘導に成功したことから、本移植法をGFP^+ ES細胞由来の肝芽細胞様細胞に応用したところ、AFPやALBを発現するGFP^+肝細胞が同様に検出された。本法が肝臓の種々の幹(前駆)細胞の分化能や増殖能を評価する移植方法として有用であることが示された。
(3)ES細胞から肝実質細胞への効率的な誘導へのVEGFの有効性や、未分化維持遺伝子DPPA4の機能解析、成熟肝細胞発現遺伝子MAT1Aのエピジェネティクス制御、などについても成果が得られた。

報告書

(3件)
  • 2007 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2006 実績報告書
  • 研究成果

    (24件)

すべて 2009 2008 2007 2006 その他

すべて 雑誌論文 (17件) (うち査読あり 6件) 学会発表 (2件) 図書 (3件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] A novel method of mouse ex utero transplantation of hepatic progenitor cells into the fetal liver2009

    • 著者名/発表者名
      Shikanai M, et al.
    • 雑誌名

      Biochem. Biophys. Res. Commun. 381

      ページ: 276-282

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書 2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] A novel method of mouse ex utero transplantation of hepatic progenitor cells into the fetal liver2009

    • 著者名/発表者名
      Shikanai M, Asahina K, Iseki S, Teramoto K, Nishida T, Saito T, Shimizu-Saito K, Ota M, Eto K, Teraoka H
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications 381

      ページ: 276-282

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] VEGF promotes proliferation and function of hepatocyte-like cells in embryoid bodies formed from mouse embryonic stem cells2008

    • 著者名/発表者名
      Fujimori H, et al.
    • 雑誌名

      J. Hepatol. 48

      ページ: 962-973

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書 2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Involvement of CCAAT/enhancer binding protein-β in epigenetic regulation of mouse methionine adenosyltransferase 1A gene expression2008

    • 著者名/発表者名
      Ikeda R, et al.
    • 雑誌名

      Intern. J. Biochem. Cell Biol. 40

      ページ: 1956-1969

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書 2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] VEGF promotes proliferation and function of hepatocyte-like cells in embryoid bodies formed from mouse embryonic stem cell2008

    • 著者名/発表者名
      Fujimori H, Asahina K, ShimizirSaito K, Ikeda R, Tanaka Y, Teramoto K, Morita I, Teraoka H
    • 雑誌名

      Journal of Hepatology 48

      ページ: 962-973

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Involvement of CCAAT/enhancer binding protein-p in epigenetic regulation of mouse methionine adenosyltransferase 1A gene expression2008

    • 著者名/発表者名
      Ikeda R, Nishida T, Watanabe F, Shimizu-Saito K, Asahina K, Horikawa S, Teraoka H
    • 雑誌名

      International Journal of Biochemistry and Cell Biology 40

      ページ: 1956-1969

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Human cord blood cells transplanted into chronic-damaged liver exhibit similar characteristics to functional hepatocytes2007

    • 著者名/発表者名
      Kakinuma S, et al.
    • 雑誌名

      Transplant. Proc. 39

      ページ: 240-243

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要 2006 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Hepatic progenitor cells in the mouse extrahepatic bile duct after a bile duct ligation2007

    • 著者名/発表者名
      Irie T, et al.
    • 雑誌名

      Stem Cells Develop. 16

      ページ: 979-987

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Developmental pluripotency-associated 4 localized in active chromatin inhibits mouse embryonic stem cell differentiation into a primitive ectoderm lineage2007

    • 著者名/発表者名
      Masaki H, et al.
    • 雑誌名

      J. Biol. Chem. 282

      ページ: 33034-33042

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Human cord blood cells transplanted into chronic-damaged liver exhibit similar characteristics to functional hepatocytes.2007

    • 著者名/発表者名
      Kakinuma S, Asahina K, Okamura K, Teramoto K, Tateno C, Yoshizato K, Tanaka Y, Yasumizu T, Sakamoto N, Watanabe M, Teraoka H
    • 雑誌名

      Transplantation Proceedings 39

      ページ: 240-243

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Hepatic progenitor cells in the mouse extrahepatic bile duct after a bile ductligation2007

    • 著者名/発表者名
      Irie T, Asahina K, Shimizu-Saito K, Teramoto K, Arii S, Teraoka H
    • 雑誌名

      Stem Cells and Development 16

      ページ: 979-987

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Developmental pluripotency associated 4 (Dppa4) localized in active chromatin inhibits mouse embryonic stem cell differentiation into a primitive ectoderm lineage2007

    • 著者名/発表者名
      Masaki H, Nishida T, Kitajima S, Asahina K, Teraoka H
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry 282

      ページ: 33034-33042

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Transplantation of embryonic stem cell-derived hepatocytes and risk of teratoma formation.2007

    • 著者名/発表者名
      Asahina K, Teramoto K, Arii S, Teraoka H
    • 雑誌名

      in STEM CELLS AND CANCER (ed. by Parsons DW), Nova Publishers

      ページ: 1-22

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Transplantation of embryonic stem cell-derived heoatocytes and risk of teratoma formation2007

    • 著者名/発表者名
      Asahina K., et al.
    • 雑誌名

      Stem Cells and Cancer (ed. by Parsons DW), Nova Publishers In press

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Generation of hybrid hepatocytes by cell fusion from monkey embryoid body cells in the injured mouse liver2006

    • 著者名/発表者名
      Okamura K, et al.
    • 雑誌名

      Histochem. Cell Biol. 125

      ページ: 247-257

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Embryonic stem cells : Hepatic differentiation and regenerative medicine fro the treatment of liver disease.2006

    • 著者名/発表者名
      Asahina K., et al.
    • 雑誌名

      Curr. Stem Cell Res. Ther. 1

      ページ: 139-156

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] カニクイザルES細胞からの肝細胞分化誘導 I. ヒトおよびサルのES細胞2006

    • 著者名/発表者名
      岡村健太郎, ら
    • 雑誌名

      再生医療 5

      ページ: 52-58

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [学会発表] VEGF promotes hepatocyte differentiation in embryoid bodies formed from mouse embryonic stem cells2006

    • 著者名/発表者名
      Asahina K, Fujimori H, Shimizu-Saito K, Teraoka H
    • 学会等名
      2006 FASEB Summer Research Conferences Liver Growth, Development & Disease
    • 発表場所
      Snowmass Village, CO, USA
    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] Hepatocyte differentiation and eratoma formation after transplantation of embryoid body cells derived from murine and primate embryonic stem cells into injured mouse liver2006

    • 著者名/発表者名
      Teramoto K, Asahina K, Okamura K, Kumashiro Y, Me T, Shimizu-Saito K, Teraoka H, Arii S
    • 学会等名
      World Transplant Congress, Hynes Convention Center
    • 発表場所
      Boston, MA, USA
    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [図書] Stem Cells and Cancer, Chapter 1 : Transplantation of embryonic stem cell derived heoatocytes and risk of teratoma formation2007

    • 著者名/発表者名
      Asahina K, et al.
    • 総ページ数
      22
    • 出版者
      Nova Publishers, Inc.
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [図書] Stem Cells and Cancer, Chapter 1 : Transplantation of embryonic stem cell-derived heoatocytes and risk of teratoma formation2007

    • 著者名/発表者名
      Asahina K, et al.
    • 総ページ数
      22
    • 出版者
      Nova Publishers, Inc.
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [図書] サイトプロテクション-ES細胞からの肝細胞分化誘導2006

    • 著者名/発表者名
      寺本研一, ら
    • 総ページ数
      5
    • 出版者
      癌と化学療法社
    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [備考] 「研究成果報告書概要(和文)」より

    • URL

      http://www.tmd.ac.jp/mri/pbc/hyoushi.html

    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [備考]

    • URL

      http://www.tmd.ac.jp/mri/pbc/hyoushi.html

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書

URL: 

公開日: 2006-04-01   更新日: 2016-04-21  

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