抑制性転写因子Pokemon及びBlimp-1による骨代謝制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18390410
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 整形外科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 朝霧 成挙 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, COE拠点形成特任講師 (20372435)
• 研究分担者: 佐藤 浩二郎 埼玉医科大学, 医学部, 講師 (10372434) ; 篠原 正浩 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助教 (60345733) ; 高柳 広 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (20334229)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 17,620千円 (直接経費: 15,400千円、間接経費: 2,220千円); 2007年度: 9,620千円 (直接経費: 7,400千円、間接経費: 2,220千円); 2006年度: 8,000千円 (直接経費: 8,000千円)
• キーワード: 骨疾患 / 関節リウマチ / 歯周病 / 骨破壊 / 破骨細胞 / 転写因子 / 遺伝子改変動物 / 骨免疫学

研究概要

硬組織維持には、骨形成/吸収のバランスが重要であるが、関節リウマチなどの炎症性骨疾患や骨粗鬆症では、破骨細胞性骨吸収が過剰であることが示されている。従って破骨細胞の分化や活性化機構の解明は、臨床的に重要である。我々は、破骨細胞の分化課程において、POK erythroid myeloid ontogenic factor(Pokemon)/LRF/OCZFなどの抑制性転写因子の発現が増強することから、その破骨細胞分化における意義を明白にするため、共同研究者らとトランスジェニックマウスの作成やノックアウトマウスの解析を行った。特に、コンディショナルノックアウトマウスについては、破骨細胞特異的Creデリーターマウスと交配し検討を加えた。さらに、ウイルスベクターを用いたin vitroのgain-of-function実験を行い、Pokemon/LRF/OCZFの強制発現が破骨細胞形成に影響することを確認した。以上の結果は、米国骨代謝学会年会等で報告した。一方これまでに、骨粗鬆症で破骨細胞を有効に制御する治療剤が、関節リウマチに無効であることが指摘されているが、我々はトランスクリプトーム解析等により、炎症性サイトカイン存在下に分化した破骨細胞が薬剤耐性を獲得していることを明らかにし、骨破壊性疾患を制御するためには、病変部位特異的な転写因子の役割や、その結果生じる遺伝子発現様式を解明することの重要性を示した(Asagiri他Science 319:624-7,2008等)。しかし、この点に関する抑制性転写因子の関与については、上述の解析と合わせて、より詳細な検討が必要と考えられ今後の課題である。研究成果は、国内外の学会、並びにScience誌、Cell誌、Nature Medicine誌等の欧文科学誌12報を含む論文において報告した。

研究成果

• [雑誌論文] Cathepsin K-Dependent Toll-like Receptor 9Signaling Revealed in Experimental Arthritis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Asagiri M, Hirai T, Kunigami T, Kamano S, Gober HJ, Okamoto K, Nishikawa K, Latz E, Golenbock DT, Aoki K, Ohya K, Imai Y, Morishita Y, Miyazono K, Kato S, Saftig P, Takayanagi H.
  • 雑誌名: SCIENCE 319 ページ: 624-627
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tyrosine kinases Btk and Tec regulate osteoclast differentiation by linking RANK and ITAM signals. (2008)
  • 著者名/発表者名: Shinohara M, Koga T, Okamoto K, Sakaguchi S, Arai K, Yasuda H, Takai T, Kodama T, Morio T, Geha RS, Kitamura D, Kurosaki T, Ellmeier W, Takayanagi H.
  • 雑誌名: CELL 132 ページ: 794-806
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] High concentration simvastatin induces apoptosis in fibroblast-like synoviocytes from Patients with rheumatoid arthritis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yokota K, Miyoshi F, Miyazaki T, Sato K, Yoshida Y, Asanuma Y, Akiyama Y, Mimura T.
  • 雑誌名: JOURNAL OF RHEUMATOLOGY 35 ページ: 193-200
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cathepsin K-dependent Toll-like receptor 9 signaling revealed in experimental arthritis (2008)
  • 著者名/発表者名: Asagiri M, Hirai T, Kunigami T, Kamano S, Gober HJ, Okamoto K, Nishikawa K, Latz E, Golenbock DT, Aoki K, Ohya K, Imai Y, Morishita Y, Miyazono K, Kato S, Saftig P, Takayanagi H.
  • 雑誌名: SCIENCE Volume: 319 Issue: 5863 ページ: 624-627
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Tyrosine kinases Btk and Tec regulate osteoclast differentiation by linking RANK and ITAM signals (2008)
  • 著者名/発表者名: Shinohara M, Koga T, Okamoto K, Sakaguchi S, Arai K, Yasuda H, Takai T, Kodama T, Morio T, Geha RS, Kitamura D, Kurosaki T, Ellmeier W, Takayanagi H.
  • 雑誌名: CELL Volume: 132 Issue: 5 ページ: 794-806
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] High concentration simvastatin induces apoptosis in fibroblast-like synoviocytes from patients with rheumatoid arthritis (2008)
  • 著者名/発表者名: Yokota K, Miyoshi F, Miyazaki T, Sato K, Yoshida Y, Asanuma Y, Akiyama Y, Mimura T.
  • 雑誌名: JOURNAL OF RHEUMATOLOGY Volume: 35 Issue: 2 ページ: 193-200
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Noxl redox signaling mediates oncogenic Ras-induced disruption of stress fibers and focal adhesions by down-regulating Rho. (2007)
  • 著者名/発表者名: Shinohara M, Shang WH, Kubodera M, Harada S, Mitsushita J, Kato M, Miyazaki H, Sumimoto H, Kamata T.
  • 雑誌名: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY 282 ページ: 17640-17648
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Estrogen prevents bone loss via estrogen receptor alpha and induction of Fasligand in osteoclasts. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Imai Y, Matsumoto T, Sato S, Takeuchi K, Igarashi K, Harada Y, Azuma Y, Krust A, Yamamoto Y, Nishina H, Takeda S, Takayanagi H, Metzger D, Kanno J, Takaoka K, Martin TJ, Chambon P, Kato S.
  • 雑誌名: CELL 130 ページ: 811-823
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathological role of osteoclast costimulation in arthritis-induced bone loss. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ochi S, Shinohara M, Sato K, Gober HJ, Koga T, Kodama T, Takai T, Miyasaka N, Takayanagi H.
  • 雑誌名: PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA 104 ページ: 11394-11399
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Osteoimunology : shared mechanisms and crosstalk between the immune and bone systems. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takayanagi H.
  • 雑誌名: NATURE REVIEWS IMMUNOLOGY 7 ページ: 292-304
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] The molecular understanding of osteoclast differentiation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Asagiri M, Takayanagi H.
  • 雑誌名: BONE 40 ページ: 251-264
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] NFAT機能の骨免疫学的考察 (2007)
  • 著者名/発表者名: 朝霧成挙, 高柳広
  • 雑誌名: 骨・関節・靱帯 20 ページ: 781-788
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 関節リウマチ薬物治療の現状と破骨細胞をターゲットとした新薬像 (2007)
  • 著者名/発表者名: 鎌野俊哉, 朝霧成挙
  • 雑誌名: PHARMSTAGE 6 ページ: 38-49
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Nox1 redox signaling mediates oncogenic Ras-induced disruption of stress fibers and focal adhesions by down-regulating Rho (2007)
  • 著者名/発表者名: Shinohara M, Shang WH, Kubodera M, Harada S, Mitsushita J, Kato M, Miyazaki H, Sumimoto H, Kamata T.
  • 雑誌名: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY Volume: 282 Issue: 24 ページ: 17640-17648
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Estrogen prevents bone loss via estrogen receptor alpha and induction of Fas ligand in osteoclasts (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Imai Y, Matsumoto T, Sato S, Takeuchi K, Igarashi K, Harada Y, Azuma Y, Krust A, Yamamoto Y, Nishina H, Takeda S, Takayanagi H, Metzger D, Kanno J, Takaoka K, Martin TJ, Chambon P, Kato S.
  • 雑誌名: CELL Volume: 130 Issue: 5 ページ: 811-823
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Pathological role of osteoclast costimulation in arthritis-induced bone loss (2007)
  • 著者名/発表者名: Ochi S, Shinohara M, Sato K, Gober HJ, Koga T, Kodama T, Takai T, Miyasaka N, Takayanagi H.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA. Volume: 104 Issue: 27 ページ: 11394-11399
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Osteoimmunology : shared mechanisms and crosstalk between the immune and bone systems (2007)
  • 著者名/発表者名: Takayanagi H.
  • 雑誌名: NATURE REVIEWS IMMUNOLOGY Volume: 7 Issue: 4 ページ: 292-304
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The molecular understanding of osteoclast differentiation (2007)
  • 著者名/発表者名: Asagiri M, Takayanagi H.
  • 雑誌名: BONE Volume: 40 Issue: 2 ページ: 251-264
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Strategies for the treatment of rheumatoid arthritis and discovery of new drugs that target osteoclasts (2007)
  • 著者名/発表者名: Kamano S, Asagiri M.
  • 雑誌名: PHARMSTAGE. 6 ページ: 38-49
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Regulation of osteoclast differentiation and function by the CaMK-CREB Pathway. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Suematsu A, Nakashima T, Takemoto-Kimura S, Aoki K, Morishita Y, Asahara H, Ohya K, Yamaguchi A, Takai T, Kodama T, Chatila TA, Bito H, Takayanagi H.
  • 雑誌名: NATURE MEDICINE 12 ページ: 1410-1416
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Th17 functions as an osteoclastogenic helper T cell subset that links T cell activation and bone destruction. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Suematsu A, Okamoto K, Yamaguchi A, Morishita Y, Kadono Y, Tanaka S, Kodama T, Akira S, Iwakura Y, Cua DJ, Takayanagi H.
  • 雑誌名: JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE 203 ページ: 2673-2682
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evidence for licensing of IFN-gamma-induced IFN regulatory factor 1 transcription factor by MyD88 in Toil-like receptor-dependent gene induction program (2006)
  • 著者名/発表者名: Negishi H, Fujita Y, Yanai H, Sakaguchi S, Ouyang X, Shinohara M, Takayanagi H, Ohba Y, Taniguchi T, Honda K.
  • 雑誌名: PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA 103 ページ: 15136-15141
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Osteoclasts, rheumatoid arthritis, and osteoimmunology (2006)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Takayanagi H.
  • 雑誌名: CURRENT OPINION IN RHEUMATOLOGY 18 ページ: 419-426
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] 破骨細胞分化の転写制御 (2006)
  • 著者名/発表者名: 朝霧成挙, 高柳広
  • 雑誌名: 炎症と免疫 14 ページ: 620-631
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 骨免疫学の最前線-転写因子NFATclによる骨代謝制御 (2006)
  • 著者名/発表者名: 朝霧成挙, 高柳広
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 217 ページ: 1119-1121
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Regulation of osteoclast differentiation and function by the CaMK-CREB pathway (2006)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Suematsu A, Nakashima T, Takemoto-Kimura S, Aoki K, Morishita Y, Asahara H, Ohya K, Yamaguchi A, Takai T, Kodama T, Chatila TA, Bito H, Takayanagi H.
  • 雑誌名: NATURE MEDICINE Volume: 12 Issue: 12 ページ: 1410-1416
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Th17 functions as an osteoclastogenic helper T cell subset that links T cell activation and bone destruction (2006)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Suematsu A, Okamoto K, Yamaguchi A, Morishita Y, Kadono Y, Tanaka S, Kodama T, Akira S, Iwakura Y, Cua DJ, Takayanagi H.
  • 雑誌名: JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE Volume: 203 Issue: 12 ページ: 2673-2682
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Evidence for licensing of IFN-gamma-induced IFN regulatory factor 1 transcription factor by MyD88 in Toll-like receptor-dependent gene induction program (2006)
  • 著者名/発表者名: Negishi H, Fujita Y, Yanai H, Sakaguchi S, Ouyang X, Shinohara M, Takayanagi H, Ohba Y, Taniguchi T, Honda K.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA Volume: 103 Issue: 41 ページ: 15136-15141
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Osteoclasts, rheumatoid arthritis, and osteoimmunology (2006)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Takayanagi H.
  • 雑誌名: CURRENT OPINION IN RHEUMATOLOGY Volume: 18 Issue: 4 ページ: 419-426
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Transcriptional regulation of osteoclast-differentiation (2006)
  • 著者名/発表者名: Asagiri M, Takayanagi H.
  • 雑誌名: Inflammation and Immunity(Ensho to Meneki) 5 ページ: 620-631
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A new frontier of osteoimmunology : regulation of bone homeostasis by NFAT family of transcription factors (2006)
  • 著者名/発表者名: Asagiri M, Takayanagi H.
  • 雑誌名: Journal of Clinical and Experimental Medicine(Igaku no Ayumi) 217 ページ: 1119-1121
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] 第2回Bone Research Seminar (2008)
  • 著者名/発表者名: 朝霧成挙
  • 学会等名: 骨溶解酵素カテプシンKはTLR9信号を制御して自己免疫性炎症疾患の重症度を決定する
  • 発表場所: 丸ビル(東京)
  • 年月日: 2008-02-29
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Targeting Cathepsin K in autoimune arthritis reveals its function in dendritic cells (2007)
  • 著者名/発表者名: ASAGIRI Masataka, HIRAI Toshitake, KUNIGAMI Toshihiro, KAMANO Shunya, GOBER Hans-Juergen, OKAMOTO Kazuo, NISHIKAWA Keizo, MORISHITA Yasuyuki, TAKAYANAGI Hiroshi
  • 学会等名: 第37回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 品川プリンスホテル(東京)
  • 年月日: 2007-11-22
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Targeting Cathepsin K in autoimmune arthritis reveals its function in dendritic cells (2007)
  • 著者名/発表者名: ASAGIRI Masataka, HIRAI Toshitake, KUNIGAMI Toshihiro, KAMANO Shunya, GOBER Hans-Juergen, OKAMOTO Kazuo, NISHIKAWA Keizo, MORISHITA Yasuyuki, TAKAYANAGI Hiroshi
  • 学会等名: Japan Society for Immunology 37^<th> Annual Meeting
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 年月日: 2007-11-22
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] The POZ-Zn transcriptional regulator OCZF/LRF is induced by RANKL and increases c-Fos expression in osteoclastogenesis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kukita A, Shobuike T, Asagiri M, Takayanaie H, Pessler F, Matsuo K, Kukita T
  • 学会等名: ASBMR 29th Annual Meeting
  • 発表場所: Honolulu, Hawaii, USA
  • 年月日: 2007-09-19
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Expression of OCZF directed by the cathepsin K promoter affects bone mass and osteoclast formation in transgenic mice. (2007)
  • 著者名/発表者名: Shobuike T, Kukita T, Nagata K, Teramachi J, Asagiri M, Takayanagi H, Kukita A
  • 学会等名: ASBMR 29th Annual Meeting
  • 発表場所: Honolulu, Hawaii, USA
  • 年月日: 2007-09-19
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] The POZ-Zn transcriptional regulator OCZF/LRF is induced by RANKL and increases c-Fos expression in osteoclastogenesis (2007)
  • 著者名/発表者名: Kukita A, Shobuike T, Asagiri M, Takayanagi H, Pessler F, Matsuo K, Kukita T
  • 学会等名: ASBMR 29th Annual Meeting
  • 発表場所: Honolulu, Hawaii, USA
  • 年月日: 2007-09-19
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Expression of OCZF directed by the cathepsin K promoter affects bone mass and osteoclast formation in transgenic mice (2007)
  • 著者名/発表者名: Shobuike T, Kukita T, Nagata K, Teramachi J, Asagiri M, Takayanagi H, Kukita A
  • 学会等名: ASBMR 29th Annual Meeting
  • 発表場所: Honolulu, Hawaii, USA
  • 年月日: 2007-09-19
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] カルシウムシグナル/NFATclによる運命決定 (2006)
  • 著者名/発表者名: 佐藤浩二郎、朝霧成挙、古賀貴子、高柳広
  • 学会等名: 第24回日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 東京ファッションタウン、東京
  • 年月日: 2006-07-06
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] NFATc1の自己制御による発現増強は骨格系の恒常性維持に必須の役割を果たす (2006)
  • 著者名/発表者名: 朝霧成挙、佐藤浩二郎、越智小枝、鎌野俊哉、高柳広
  • 学会等名: 第50回日本リウマチ学会学術集会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2006-04-25
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] NFATファミリー転写因子を標的とした骨破壊制御 (2006)
  • 著者名/発表者名: 古賀貴子、松井郁一、朝霧成挙、中島和久、高柳広
  • 学会等名: 第50回日本リウマチ学会学術集会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2006-04-25
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Selective Inhibition of Cathepsin Kameliorates bone destruction and inflammation in autoimmune arthritis (2006)
  • 著者名/発表者名: ASAGIRI Masataka, KAMANO Shunya, KUNIGAMI Toshihiro, NISHIKAWA Keizo, MATSUURA Masao, TAKAYANAGI Hiroshi
  • 学会等名: 第36回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場、大阪
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Selective Inhibition of Cathepsin K ameliorates bone destruction and inflammation in autoimmune arthritis (2006)
  • 著者名/発表者名: ASAGIRI Masataka, KAMANO Shunya, KUNIGAMI Toshihiro, NISHIKAWA Keizo, MATSUURA Masao, TAKAYANAGI Hiroshi
  • 学会等名: Japan Society for Immunology 36^<th> Annual Meeting
  • 発表場所: Osaka, Japan
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [備考] 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/coet/coe.html
• [備考] 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • URL: http://osteoimmunology.com/
• [産業財産権] カテプシン阻害剤を有効成分として含有するTLRのシグナル伝達の調整剤 (2007)
  • 発明者名: 高柳広, 朝霧成挙, 平井利武
  • 権利者名: 東京医科歯科大学、日本ケミファ株式会社
  • 出願年月日: 2007
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より