軟骨細胞シグナリングとマトリックス転写制御による軟骨形成・分化の解明

• 研究課題/領域番号: 18390415
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 整形外科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 妻木 範行 大阪大学, 医学系研究科, 独立准教授 (50303938)
• 研究分担者: 吉川 秀樹 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (60191558) ; 岡本 美奈 大阪大学, 医学系研究科, 特任研究員 (50457008)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 16,020千円 (直接経費: 13,800千円、間接経費: 2,220千円); 2008年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2007年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2006年度: 6,400千円 (直接経費: 6,400千円)
• キーワード: 内軟骨性骨化 / 軟骨発生 / 骨形成因子 / トランスジェニックマウス / コラーゲン / 動物モデル / 関節

研究概要

軟骨細胞分化におけるBMPシグナルの役割を詳細に解析するために、Smad7を軟骨細胞分化の各段階で過剰発現させるconditional transgenic mouseシステムを開発し、解析した。その結果、Smad7は軟骨形成阻害し、その原因として、BMPによって活性化されるMAPK経路のSmad7による抑制が示唆された。また、軟骨コラーゲン遺伝子のエピジェネティックな転写制御のメカニズムについてはXI型コラーゲン遺伝子のプロモーター領域にインシュレーターを発見し、ゲノム上の隣接遺伝子の転写制御に関与していることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Smad7 Inhibits Chondrocyte Differentiation at Multiple Steps during Endochondral Bone Formation and Down-regulates p38 MAPK Pathways. (2008)
  • 著者名/発表者名: Iwai, T., Murai, J., Yoshikawa, H., Tsumaki, N.
  • 雑誌名: J Biol Chem 283 ページ: 27154-27164
  • 査読あり
• [雑誌論文] Insulation of the Ubiquitous Rxrb Promoter from the Cartilage-specific Adjacent Gene Col11a2. (2008)
  • 著者名/発表者名: Murai, J., Ikegami, D., Okamoto, M., Yoshikawa, H., Tsumaki, N.
  • 雑誌名: J Biol Chem 283 ページ: 27677-27687
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characteristics of fracture and related factors in patients with rheumatoid arthritis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nampei, A., Hashimoto, J., Koyanagi, J., Ono, T., Hashimoto, H., Tsumaki, N., Tomita, T., Sugamoto, K., Nishimoto, N., Ochi, T., Yoshikawa, H.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 18 ページ: 170-176
  • NAID: 10024150369
  • 査読あり
• [雑誌論文] Smad7 Inhibits Chondrocyte Differentiation at Multiple Steps during Endochondral Bone Formation and Down-regulates p38 MAPK Pathways (2008)
  • 著者名/発表者名: Iwai, T., Murai, J., Yoshikawa, H., and Tsumaki, N.
  • 雑誌名: J Biol Chem 283 ページ: 27154-27164
  • 査読あり
• [雑誌論文] Insulation of the Ubiquitous Rxrb Promoter from the Cartilage-specific Adjacent Gene (2008)
  • 著者名/発表者名: Murai, J., Ikegami, D., Okamoto, M., Yoshikawa, H., and Tsumaki, N.
  • 雑誌名: Col11a2. J Biol Chem 283 ページ: 27677-27687
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characteristics of fracture and related factors in patients with rheumatoid arthritis (2008)
  • 著者名/発表者名: Nampei, A., Hashimoto, J., Koyanagi, J., Ono, T., Hashimoto, H., Tsumaki, N., Tomita, T., Sugamoto, K., Nishimoto, N., Ochi, T., and Yoshikawa, H.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 18 ページ: 170-176
  • NAID: 10024150369
  • 査読あり
• [雑誌論文] Smad7 Inhibits Chondrocyte Differentiation at Multiple Steps during Endochondral Bone Formation and Down-regula tes p38 MAPK Pathways. (2008)
  • 著者名/発表者名: Iwai, T., Murai, J., Yoshikawa, H., Tsumaki, N
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 283 ページ: 27154-27164
  • 査読あり
• [雑誌論文] Insulation of the Ubiquitous Rxrb Promoter from the Cartilage-specific Adjacent Gene. (2008)
  • 著者名/発表者名: Murai, J., Ikegami, D., Okamoto, M., Yoshikawa, H., Tsumaki, N.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 283 ページ: 27677-27687
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characteristics of fracture and related factors in patients with rheumatoid arthritis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nampei, A., Hashimoto, J., Koyanagi, J., Ono, T., Hashimoto, H., Tsumaki, N., Tomita, T., Sugamoto, K., Nishimoto, N., 0chi, T., Yoshikawa, H.
  • 雑誌名: Mod. Rheumatol. 18 ページ: 170-176
  • NAID: 10024150369
  • 査読あり
• [雑誌論文] Low-intensity pulsed ultrasound increases bone ingrowth into porous hydroxyapatite ceramic. (2007)
  • 著者名/発表者名: Iwai, T., Harada, Y., Imura, K., Iwabuchi, S., Murai, J., Hiramatsu, K., Myoui, A., Yoshikawa, H., Tsumaki, N.
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab 25 ページ: 392-399
  • NAID: 10024125465
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hyaline cartilage formation and enchondral ossification modeled with KUM5 and OP9 chondroblasts. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sugiki, T., Uyama, T., Toyoda, M., Morioka, H., Kume, S., Miyado, K., Matsumoto, K., Saito, H., Tsumaki, N., Takahashi, Y., Toyama, Y., Umezawa, A.
  • 雑誌名: J Cell Biochem 100 ページ: 1240-1254
  • 査読あり
• [雑誌論文] Low-intensity pulsed ultrasound increases bone ingrowth into porous hydroxyapatite ceramic (2007)
  • 著者名/発表者名: Iwai, T., Harada, Y., Imura, K., Iwabuchi, S., Murai, J., Hiramatsu, K., Myoui, A., Yoshikawa, H., and Tsumaki, N.
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab 25 ページ: 392-399
  • NAID: 10024125465
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hyaline cartilage formation and enchondral ossification modeled with KUM5 and OP9 chondroblasts (2007)
  • 著者名/発表者名: Sugiki, T., Uyama, T., Toyoda, M., Morioka, H., Kume, S., Miyado, K., Matsumoto, K., Saito, H., Tsumaki, N., Takahashi, Y., Toyama, Y., and Umezawa, A.
  • 雑誌名: J Cell Biochem 100 ページ: 1240-1254
  • 査読あり
• [雑誌論文] Low-intensity pulsed ultrasound increases bone ingrowth into porous hydroxyapatite ceramic (2007)
  • 著者名/発表者名: Iwai T, Harada Y, Imura K, Iwabuchi S, Murai J, Hiramatsu K, Myoui A, Yoshikawa H, Tsumaki N
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab 25 ページ: 392-399
  • NAID: 10024125465
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bone morphogenetic proteins in bone stimulate osteoclasts and osteoblasts during bone development. (2006)
  • 著者名/発表者名: Okamoto, M., Murai, J., Yoshikawa, H., Tsumaki, N.
  • 雑誌名: J Bone Miner Res 21(7) ページ: 1022-1033
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oxygen tension regulates chondrocyte differentiation and function during endochondral ossification. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hirao, M., Tamai, N., Tsumaki, N., Yoshikawa, H., Myoui, A.
  • 雑誌名: J Biol Chem 281(41) ページ: 31079-31092
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bone morphogenetic proteins in bone stimulate osteoclasts and osteoblasts during bone development (2006)
  • 著者名/発表者名: Okamoto, M., Murai, J., Yoshikawa, H., and Tsumaki, N.
  • 雑誌名: J Bone Miner Res 21(7) ページ: 1022-1033
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oxygen tension regulates chondrocyte differentiation and function during endochondral ossification (2006)
  • 著者名/発表者名: Hirao, M., Tamai, N., Tsumaki, N., Yoshikawa, H., and Myoui, A.
  • 雑誌名: J Biol Chem 281(41) ページ: 31079-31092
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bone morphogenetic proteins in bone stimulate osteoclasts and osteoblasts during bone development (2006)
  • 著者名/発表者名: Okamoto, M., Murai, J., Yoshikawa, H., Tsumaki, N
  • 雑誌名: J Bone Miner Res 21, 7 ページ: 1022-1033
• [雑誌論文] Oxygen tension regulates chondrocyte differentiation and function during endochondral ossification. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hirao M., Tamai, N., Tsumaki N., Yoshikawa, H., Myoui, A
  • 雑誌名: J Biol Chem, 281(41) : 31079-92, 2006. 281, 41 ページ: 31079-31092
• [雑誌論文] 遺伝子改変マウスを用いたBMPシグナルによる骨・軟骨形成機構の解析. (2006)
  • 著者名/発表者名: 妻木範行, 吉川秀樹
  • 雑誌名: Arthritis 4, 1 ページ: 4-9
• [雑誌論文] 最新原著レビュー 低出カ超音波パルス照射は片側仮骨延長法を用いた高位脛骨骨切り術における延長仮骨治癒を促進する. (2006)
  • 著者名/発表者名: 妻木範行
  • 雑誌名: 整形外科 57 ページ: 1531-1535
• [雑誌論文] 軟骨・骨形成における骨形成因子(BMP)シグナルの役割. (2006)
  • 著者名/発表者名: 妻木範行
  • 雑誌名: Clinical Calcium 16, 4 ページ: 138-142
• [雑誌論文] Hyaline cartilage formation and enchondral ossification modeled with KUM5 and OP9 chondroblasts.
  • 著者名/発表者名: Sugiki, T., Uyama, T., Toyoda, M., Morioka, H., Kume, S., Miyado, K., Matsumoto, K., Saito, H., Tsumaki, N., Takahashi, Y., Toyama, Y., Umezawa, A
  • 雑誌名: J Cell Biochem (in press)
• [学会発表] Smad7 inhibits chondrocyte differentiation at multiple steps during endochondral bone formation. (2008)
  • 著者名/発表者名: T. Iwai, J. Murai, K. Hiramatsu, D. Ikegami, M. Okamoto, H. Yoshikawa, N. Tsumaki
  • 学会等名: 7^<th> Ihternational Conference on Bone Morphogenetic Proteins
  • 発表場所: Lake Tahoe, CA, USA
• [学会発表] Expression of dominant negative TGFβ receptors resulted information of hypoplastic cartilage in conditional transgenic mice (2008)
  • 著者名/発表者名: K. Hiramatsu, T. Iwai, D, Ikegami, H. Yoshikawa, N. Tsumaki
  • 学会等名: 7^<th> International Conference on Bone Morphogenetic Proteins
  • 発表場所: Lake Tahoe, CA. USA
• [学会発表] Col11a2/Rxrbローカスにおける軟骨特異的転写の制御 (2007)
  • 著者名/発表者名: 村井純子、岡本美奈、吉川秀樹、妻木範行
  • 学会等名: 第1回骨・軟骨フロンティア
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-12-01
• [学会発表] 内軟骨性骨化におけるBMPシグナルの作用 (2007)
  • 著者名/発表者名: 妻木範行
  • 学会等名: 第14回BMP研究会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2007-07-22
• [学会発表] Role of Smad7 during endochondral bone formation. (2007)
  • 著者名/発表者名: T. Iwai, J. Murai, H. Yoshikawa, N. Tsumaki
  • 学会等名: Gordon Research Conference
  • 発表場所: Cartilage Biology & Pathology, Ventura, CA USA
• [学会発表] Role of Smad7 during endochondral bone formation (2007)
  • 著者名/発表者名: T. Iwai, J. Murai, H. Yoshikawa, N. Tsumaki
  • 学会等名: Gordon Research Conference, Cartilage Biology &amp; Pathology, Ventura
  • 発表場所: CA USA
• [学会発表] Function of the CTCF-bindig site between the Rxrb and the Col11a2 Genes (2007)
  • 著者名/発表者名: J. Murai, M, Okamoto, H. Yoshikawa, N. Tsumaki
  • 学会等名: 29th Annual Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Honolulu, Hawaii, USA
• [学会発表] In vivoでのRxrb/Col11a2 locusにおけるCTCF結合領域の機能解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 村井純子、岡本美奈、吉川秀樹、妻木範行
  • 学会等名: 第25回日本骨代謝学会
  • 発表場所: 大阪
• [図書] 最新整形外科学体系1運動器の生物学と生体力学(越智隆弘総編中村利孝、吉川秀樹編)骨形成 (2008)
  • 著者名/発表者名: 越智隆弘, 中村利孝、吉川秀樹
  • 出版者: 中山書店
• [図書] 最新整形外科学体系 1 運動器の生物学と生体力学(越智隆弘, 中村利孝, 吉川秀樹, 骨形成) (2008)
  • 出版者: 中山書店
• [備考]
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/dbcb/homepage/index.html