骨系統疾患の原因遺伝子の同定、及び遺伝子診断システムの構築

• 研究課題/領域番号: 18390423
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 整形外科学
• 研究機関: 独立行政法人理化学研究所
• 研究代表者: 宮本 恵成 独立行政法人理化学研究所, 変形性関節症関連遺伝子研究チーム, 客員研究員 (10345217)
• 研究分担者: 池川 志郎 独立行政法人理化学研究所, 変形性関節症関連遺伝子研究チーム, チームリーダー (30272496)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 15,790千円 (直接経費: 13,900千円、間接経費: 1,890千円); 2007年度: 8,190千円 (直接経費: 6,300千円、間接経費: 1,890千円); 2006年度: 7,600千円 (直接経費: 7,600千円)
• キーワード: ゲノム / 遺伝学 / 遺伝子 / 外科 / 小児運動器学 / 骨系統疾患 / 原因遺伝子 / 遺伝子診断 / Perthes病 / II型コラーゲン / 糖ヌクレオチド輸送体 / 糖鎖科学 / 蝸牛様骨盤異形成症 / 多発性骨端異形成症 / DTDST / 脊椎肋骨異形成症 / 毛髪軟骨低形成症 / 致死性骨格形成異常症

研究概要

骨系統疾患の原因遺伝子の同定とその変異の解析、及びそれに基づく分子病態の解析、遺伝子レベルでの診断法の開発、遺伝子診断システムの構築を目的として研究を行ない、以下の成果を得た。
1.多発性骨端異形成症の6つの既知遺伝子の包括的解析をおこない、遺伝子変異のスペクトラム、遺伝子型-表現型連関を明らかにした。
2.DTDST遺伝子変異により、atelosteogenesis type II とdiastrophic dysplasiaの中間の表現型の疾患が生じる事を発見した。
3.臨床的、レントゲン学的検討により、脊椎肋骨異形成症の表現型のスペクトラムを解明し、再分類した。
4.Marfan症候群、及びその関連疾患で、既知の2つの原因遺伝子、fibri111in1、TGF-b type II受容体遺伝子を調べ、新規の遺伝子変異を同定した。
5.毛髪軟骨低形成症の新規のRMRP遺伝子変異を同定し、日本人患者には2つの頻度の高いハプロタイプがあることを発見した。
6.致死性骨格形成異常症のひとつspondylometaphyseal dysplasia, Sedaghatian typeの原因遺伝子がSBDSであることを発見した。
7.致死性の骨系統疾患であるSchneckenbecken dysplasia(SBD)の原因遺伝子SLC35D1を世界に先駆けて発見した。2症例でSLC35D1の機能を完全に欠損させる変異遺伝子を同定した。これにより、SBD及びその関連疾患の遺伝子診断が可能となった。同時に、骨格の形成には糖鎖の代謝が重要な役割を果たしており、糖ヌクレオチド輸送体を中心とした糖鎖科学からの原因究明のアプローチが、骨・関節疾患の病態解明に不可欠であることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] A recurrent mutation in type II collagen gene cause Legg-Calve-Perthes disease in a Japanese family. (2007)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Y
  • 雑誌名: Hum Genet 121(5) ページ: 625-9
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Shwachman-Bodian-Diamond syndrome gene mutations cause a neonatal form of spondylometaphysial dysplasia (SMD) resembling SMD Sedaghatian type. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nishimura G
  • 雑誌名: J Med Genet 44(4)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] A recurrent mutation in type IIcollagen gene cause Legg-Calve-Perthes disease in a Japanese family. (2007)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Y
  • 雑誌名: Hum Genet 121(5) ページ: 625-9
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The Shwachman-Bodian-Diamond syndrome gene mutations cause a neonatal form of spondylometaphysial dysplasia(SMD) resembling SMD Sedaghatian type. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nishimura G
  • 雑誌名: J Med Genet 44(4)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Nucleotide-sugar transporter SLC35D1 is critical to chondroitin sulfate synthesis incartilage and skeletal development in mouse and human. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hiraoka S, Funuichi T, Nishimura G, Shibata S, Yanagishita M, Rimoin DL, Superti-Furga A, Nikkels PG, Ogawa M, Katsuyama K, Toyoda H, Kinoshita-Toyoda A, Ishida N, Isono K, Sanai Y, Cohn DH, Koseki H, Ikegawa S.
  • 雑誌名: Nature Med 13 ページ: 1363-1367
  • 査読あり
• [雑誌論文] A recurrent mutation in type II collagen gene causes Legg-Calve-Perthes disease in a Japanese family. (2007)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Y, Matsuda T, Kitoh H, Haga N, Ohashi H, Nishimura G, Ikegawa S.
  • 雑誌名: Hum Genet 121 ページ: 625-629
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic analysis of skeletal dysplasia : recent advances and perspectives in the post-genome-sequence era. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ikegawa S
  • 雑誌名: J Hum Genet 51(7) ページ: 581-6
  • NAID: 10017989428
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] A compound heterozygote harboring novel and recurrent DTDST mutations with intermediate phenotype between atelosteogenesis type II and diastrophic dysplasia. (2006)
  • 著者名/発表者名: Maeda K, Miyamoto Y, Sawai H, Kamiski LP, Nakashima E, Nishimura G, Ikegawa S.
  • 雑誌名: American Journal of Medical Genetics A140・11 ページ: 1143-1147
• [雑誌論文] Genetic analysis of skeletal dysplasia : recent advances and perspectives in the post-genome-sequence era. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ikegawa S.
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 51・7 ページ: 581-586
  • NAID: 10017989428
• [雑誌論文] Comprehensive screening of multiple epiphyseal dysplasia mutations in Japanese population. (2006)
  • 著者名/発表者名: Itoh T, Shirahama S, Nakashima E, Maeda K, Haga N, Kitoh H, Kosaki R, Ohashi H, Nishimura G, Ikegawa S.
  • 雑誌名: American Journal of Medical Genetics A140・12 ページ: 1280-1284
• [雑誌論文] Identification of novel RMRP mutations and specific founder haplotypes in Japanese patients with cartilage-hair hypoplasia. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hirose Y, Nakashima E, Ohashi H, Mochizuki H, Bando Y, Ogata T, Adachi M, Toba E, Nishimura G, Ikegawa S.
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 51・8 ページ: 706-710
  • NAID: 10019286019
• [学会発表] Of Human, of Mouse : Integrated approach of human and mouse genetics toward bone and joint diseases (2008)
  • 著者名/発表者名: 池川 志郎
  • 学会等名: Invited Lecture
  • 発表場所: 南京大学
  • 年月日: 2008-01-19
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Of Human, of Mouse : Integrated approach of human and mouse genetics toward bone and joint diseases (2008)
  • 著者名/発表者名: Shiro Ikegawa
  • 学会等名: Invited Lecture
  • 発表場所: Nanjing University
  • 年月日: 2008-01-19
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] GDF5 and OA-of Human and of Mouse (2007)
  • 著者名/発表者名: Ikegawa S
  • 学会等名: 8th Meeting of the International Skeletal Dysplasia Society
  • 発表場所: Gymnase de l' Athanor Place de l'Amitie entre les Peuples,Albi,France
  • 年月日: 2007-07-19
• [学会発表] Phenotypic extension of SBDS mutations (2007)
  • 著者名/発表者名: Ikegawa S
  • 学会等名: 8th Meeting of the International Skeletal Dysplasia Society
  • 発表場所: Gymnase de l' Athanor Place de l'Amitie entre les Peuples,Albi,France
  • 年月日: 2007-07-19