COX-2遺伝子多型は脳血管障害/下部尿路閉塞に伴う過活動膀胱の防御遺伝形質か

• 研究課題/領域番号: 18390433
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 泌尿器科学
• 研究機関: 福井大学
• 研究代表者: 横山 修 福井大学, 医学部, 教授 (90242552)
• 研究分担者: 青木 芳隆 福井大学, 医学部, 助教 (30273006) ; 横田 義史 福井大学, 医学部, 教授 (50222386) ; 秋野 裕信 福井大学, 医学部, 准教授 (90159335) ; 棚瀬 和弥 福井大学, 医学部附属病院, 助教 (00359720) ; 楠川 直也 福井大学, 医学部附属病院, 医員 (80372499) ; 中井 正治 福井大学, 医学部, 助手 (50372496)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 16,830千円 (直接経費: 15,600千円、間接経費: 1,230千円); 2007年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2006年度: 11,500千円 (直接経費: 11,500千円)
• キーワード: 過活動膀胱 / COX-2 / 遺伝子多型 / プロスタグランジン / 前立腺肥大症 / 脳血管障害 / 脊髄障害 / 尿失禁

研究概要

COX-2遺伝子のプロモーター領域の塩基配列がグアニンからシトシンへ変異している(-765G->C)と、PGE2の産生低下に伴い心筋梗塞や脳血管障害の頻度が低下すると報告されている。これまでわれわれはPGE2は脳や脊髄の神経可塑性に関与し過活動膀胱の発生に重要であると報告してきた。したがってこの遺伝子多型が存在するとBPHや脳血管障害があっても過活動膀胱が発生しない可能性がある。そこで脳血管障害、脊髄疾患、前立腺肥大症の患者で、過活動膀胱の有無により2群にわけ、それぞれの患者ゲノムDNAサンプルを集め多型の決定を行った。また尿を採取しPGE2の測定を行った。
1,前立腺肥大症のPGE2濃度はコントロールに比べ有意に高値であった。
2,脳血管障害で症状スコアが高い患者の尿中PGE2の濃度は高値であった。
3,脳梗塞による過活動膀胱モデルに対しCOX阻害薬を投与すると用量依存性に膀胱容量の増加がみられた。この増加は膀胱知覚神経C線維を介していることが解明された。
4,脳血管障害、脊髄損傷、前立腺肥大症を有し、下部尿路症状を訴える70症例の尿を採取し、各種PGやGHを測定した。またゲノムDNAサンプルを集めCOX-2遺伝子多型の有無について解析した。その結果は2008NBSにて報告予定であるが、遺伝子多型は3例と少なくもう少し症例を積み重ねる必要があると考えられた。
膀胱伸展に伴い膀胱粘膜で産生されるPGE2が膀胱知覚神経を刺激して過活動膀胱をもたらしている可能性を示唆している。下部尿路閉塞のない脳血管障害の患者でも、尿中PGE2濃度が症状の重症度に相関して上昇していた。尿路上皮の伸展や虚血が尿中PGE2の産生亢進をもたらすと報告されているが、それ以外のファクターが尿中PGE2濃度を高めている可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Effects of antimuscarinics on voiding function after cerebral infarction in a rat model of overactive bladder. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yusup A, Akino H, Miwa Y, Oyama N Aoki Y, Ito H, Tanase K, Matsuta Y, Nakai M, Yokoyama O.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 577 ページ: 143-149
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Improvement of bladder storage function by tamusulosin depends on suppression of C-fiber urethral afferent activity in rats (2007)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama O, Yusup A Oyama Aoki Y, Miwa Y, Akino H.
  • 雑誌名: J Urol 177 ページ: 771-775
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antimuscarinic drug inhibits detrusor overactivity induced by topical application of prostaglandin e(2)to the urethra with a decrease in urethral pressure. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama O, Miwa Y, Oyama N, Aoki Y. Ito H, Akino H.
  • 雑誌名: J Urol 178 ページ: 2208-2212
  • NAID: 120000997268
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of opioid subtypes on detrusor overactivity in rats with cerebral infarction. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nagasaka Y, Yokoyama O, Komatsu K, Ishiura Y, Nakamura Y, Namiki M
  • 雑誌名: Int J Urol 14 ページ: 226-231
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of antimuscarinics on voiding function after cerebral infarction in a rat model of overactive bladder (2007)
  • 著者名/発表者名: Yusup, A., Akino, H., Miwa, Y., Oyama, N., Aoki, Y., Ito, H., Tanase, K., Matsuta, Y., Nakai, M., Yokoyama, O
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 577 ページ: 143-149
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Improvement of bladder storage function by tamusulosin depends on suppression of C-fiber urethral afferent activity in rats (2007)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama, O., Yusup, A., Oyama, N., Aoki, Y., Miwa, Y., Akino, H
  • 雑誌名: J Urol 177 ページ: 771-775
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Antimuscarinic drug inhibits detrusor overactivity induced by topical application of prostaglandin e(2) to the urethra with a decrease in urethral pressure (2007)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama, 0., Miwa, Y., Oyama, N., Aoki, Y., Ito, H., Akino, H
  • 雑誌名: J Urol 178 ページ: 2208-2212
  • NAID: 120000997268
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Effects of opioid subtypes on detrusor overactivity in rats with cerebral infarction (2007)
  • 著者名/発表者名: Nagasaka, Y., Yokoyama, 0., Komatsu, K., Ishiura, Y., Nakamura, Y., Namiki, M
  • 雑誌名: Int J Urol 14 ページ: 226-231
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Improvement of bladder storage function by tamusulosin depends on suppression of C-fiber urethral afferent activity in rats. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama O, Yusup A, Oyama N, Aoki Y, Miwa Y, Akino H
  • 雑誌名: J Urol. 177 ページ: 771-775
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antimuscarinic drug inhibits detrusor overactivity induced by topical application of prostaglandin e(2) to the urethra with a decrease in urethral pressure. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama O, Miwa Y, Oyama N, Aoki Y, Ito H, Akino H.
  • 雑誌名: J Urol. 178 ページ: 2208-2212
  • NAID: 120000997268
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of antimuscarinics on voiding function after cerebral inharction in a rat model of overactive bladder. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yusup A, Akino H, Miwa Y, Oyama N, Aoki Y, Ito H, Tanase K, Matsuta Y, Nakai M, Yokoyama 0.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol. 577 ページ: 143-149
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of alpha-1L and alpha-1A adrenoceptors in human prostate by tissue segment binding (2007)
  • 著者名/発表者名: Morishima S, Tanaka T, Yamamoto H, Suzuki F, Akino H, Yokoyama O, Muramatsu I
  • 雑誌名: J Urol 177 ページ: 377-381
  • 査読あり
• [雑誌論文] Improvement in bladder storage function by tamsulosin depends on suppression of C-fiber urethral afferent activity in rats. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama, O., Yusup, A., Oyama, N., Aoki, Y., Miwa, Y., Akino, H.
  • 雑誌名: Journal of Urology 177 ページ: 771-775
  • NAID: 120000807688
• [雑誌論文] Identification of alpha-1L and alpha-1A adrenoceptors in human prostate by tissue segment binding. (2007)
  • 著者名/発表者名: Morishima S, Tanaka T, Yamamoto H, Suzuki F, Akino H, Yokoyama O, Muramatsu I
  • 雑誌名: Journal of Urology 177 ページ: 377-381
• [雑誌論文] Acetylcholinesterase inhibitor acting on the brain improves detrusor overactivity caused by cerebral infarction in rats. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakai M, Akino H, Kaneda T, Matsuta Y, Shiyama R, Tanas〓 K, Ito H, Aoki Y, Oyama N, Miwa Y, Yokoyama O.
  • 雑誌名: Neuroscience 142 ページ: 475-480
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Improvement of bladder storage function by alphal-blocker depends on the suppression of C-fiber afferent activity in rats. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama O, Yusup A, Oyama N, Aoki Y, Tanase K, Matsuta Y, Miwa Y, Akino H.
  • 雑誌名: Neurourol Urodyn 25 ページ: 461-467
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] A selective alphalA-adrenoceptor antagonist inhibits detrusor overa ctivityin a rat model of benign prostatic hyperplasia. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tatemichi S, Akiyama K, Kobayashi M, Yamazaki Y, Yokoyama O, Uruno T.
  • 雑誌名: J Urol 176 ページ: 1236-1241
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acetylcholinesterase inhibitor acting on the brain improves detrusor overactivity caused by cerebral infarction in rats (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakai, M., Akino, H., Kaneda, T., Matsuta, Y., Shiyama, R., Tanase, K., Ito, H., Aoki, Y., Oyama, N., Miwa, Y., Yokoyama, 0
  • 雑誌名: Neuroscience 142 ページ: 475-480
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Improvement of bladder storage function by alphal-blocker depends on suppression of C-fiber afferent activity in rats (2006)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama, 0., Yusup, A., Oyama, N., Aoki, Y., Tanase, K., Matsuta, Y., Miwa, Y., Akino, H
  • 雑誌名: Neurourol Urodyn 25 ページ: 461-467
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A selective alphal A-adrenoceptor antagonist inhibits detrusor overactivityin a rat model of benign prostatic hyperplasia (2006)
  • 著者名/発表者名: Tatemichi, S., Akiyama, K., Kobayashi, M., Yamazaki, Y., Yokoyama, 0., Uruno, T
  • 雑誌名: J Ural 176 ページ: 1236-1241
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Acetylcholinesterase inhibitor acting on the brain improves detrusor overactivity caused by cerebral infarction in rats. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakai M, Akino H, Kaneda T, Matsuta Y, Shiyama R, Tanase K, Ito H, Aoki Y, Oyama N, Miwa Y, Yokoyama O.
  • 雑誌名: Neuroscience 142 ページ: 475-480
• [雑誌論文] Symptom assessment tool for overactive bladder syndrome--overactive bladder symptom score. (2006)
  • 著者名/発表者名: Homma Y, Yoshida M, Seki N, Yokoyama O, Kakizaki H, Gotoh M, Yamanishi T, Yamaguchi O, Takeda M, Nishizawa O.
  • 雑誌名: Urology 68 ページ: 318-323
• [雑誌論文] A selective alphalA-adrenoceptor antagonist inhibits detrusor overactivity in a rat model of benign prostatic hyperplasia. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tatemichi S, Akiyama K, Kobayashi M, Yamazaki Y, Yokoyama O, Uruno T.
  • 雑誌名: Journal of Urology 176 ページ: 1236-1241
• [学会発表] Spontaneous bladder contraction: effect of the KATP potassium channel opener, cromakalim, and the urothelium/suburothelium in a rat model of bladder outlet obstruction. (2008)
  • 著者名/発表者名: H. Akino, M. Maegawa, K. Tanase, K. Nagase, D. J. Sellers, R. Chess-Williams, C. R. Chapple, N. Mckay, N. Oyama, Y. Miwa, O. Yokoyama
  • 学会等名: The 23rd Annual European Association of Urology Congress
  • 発表場所: Milano, ITALY
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Spontaneous bladder contraction : effect of the KATP potassium channel opener, cromakalim, and the urothelium/suburothelium in a rat model of bladder outlet obstruction (2008)
  • 著者名/発表者名: H. Akino, M. Maegawa, K. Tanase, K. Nagase, D.J. Sellers, R. Chess-Williams, C.R. Chapple, N. Mckay, N. Oyama, Y. Miwa, O. Yokoyama
  • 学会等名: The 23rd Annual European Association of Urology Congress
  • 発表場所: Milano, ITALY
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] 脳梗塞ラットの排尿筋過活動に対するFYO-750の作用 (2007)
  • 著者名/発表者名: 田中一平、秋野裕信、棚瀬和弥、前川正信、長瀬佳子、横山修
  • 学会等名: 第14回日本排尿機能学会
  • 発表場所: 福島
  • 年月日: 2007-10-05
• [学会発表] Meratonin enlarges the bladder by the gabaa receptor in htebrain, suggesting its efficaciousness against nocturia (2007)
  • 著者名/発表者名: Y. Matsuta, A. Yusup, M. Nakai, K. Tanase, Y. Aoki, N. Oyama, Y. Miwa, H. Akino, O. Yokoyama
  • 学会等名: Annual Meeting of American Urological Association
  • 発表場所: Anaheim, USA.
  • 年月日: 2007-05-20
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Influences of hormones on lower urinary tract function. (2007)
  • 著者名/発表者名: O. Yokoyama
  • 学会等名: The Second Joint Meeting of American Urological Association(AUA)/Japanese Urological Association(JUA)
  • 発表場所: Anaheim, USA.
  • 年月日: 2007-05-20
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Meratonin enlarges the bladder by the gabaa receptor in hte brain,suggesting its efficaciousness against nocturia (2007)
  • 著者名/発表者名: Y. Matsuta, A. Yusup, M. Nakai, K. Tanase, Y. Aoki, N. Oyama, Y. Miwa, H. Akino, O. Yokoyama
  • 学会等名: 2007 Annual Meeting of American Urological Association
  • 発表場所: Anaheim, USA
  • 年月日: 2007-05-20
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Influences of hormones on lower urinary tract function (2007)
  • 著者名/発表者名: O. Yokoyama
  • 学会等名: The Second Joint Meeting of American Urological Association (AUA)/Japanese Urological Association (JUA)
  • 発表場所: Anaheim, USA
  • 年月日: 2007-05-20
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] The role of the urothelium and suburothelium in spontaneous contractions of pig bladder done strips. (2007)
  • 著者名/発表者名: H. Akino, Chapple. C. R, McKay. N, Chess-Willams. R, Murakami. S, O. Yokoyama, Sellers. D. J
  • 学会等名: 2007 Annual Meeting of International Continence Society
  • 発表場所: Rotterdam, NLD
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Effects of corticotropin-releasing factor receptor antagonists on bladder overactivity induced by psychological stress in rats (2007)
  • 著者名/発表者名: Y. Miwa, T. Kaneda, H. Akino, O. Yokoyama
  • 学会等名: 2007 Annual Meeting of International Continence Society
  • 発表場所: Rotterdam, NLD
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Antimuscarinic drug compensaters for detrusor dysfunction by decreasing urethrel resistance via an effect on the l-type voltage-operated cancium channel. (2007)
  • 著者名/発表者名: K. Nagase, H. Akino, Y. Miwa, N. Oyama, Y. Aoki, H. Ito, K. Tanase, M. Maegawa, T. Kaneda, N. Kusukawa, H. Yamauchi, O. Yokoyama
  • 学会等名: 2007 Annual Meeting of International Continence Society
  • 発表場所: Rotterdam, NLD
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] The role of the urothelium and suburothelium in spontaneous contractions of pig bladder done strips (2007)
  • 著者名/発表者名: H. Akino, Chapple.C.R, MclCay.N, Chess-Willams.R, Murakami.S, 0.Yokoyama, Sellers, D.J
  • 学会等名: 2007 Annual Meeting of International Continence Society
  • 発表場所: Rotterdam, NLD
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Antimuscarinic drug compensaters for detrusor dysfunction by decreasing urethral resistance via an effect on the 1-type voltage-operated cancium channel (2007)
  • 著者名/発表者名: K. Nagase, H. Akino, Y. Miwa, N. Oyama, Y. Aoki, H. Ito, K-Tanase, M.Maegawa, T. Kaneda, N. Kusukawa, H.Yamauchi, 0. Yokoyama
  • 学会等名: 2007 Annual Meeting of International Continence Society
  • 発表場所: Rotterdam, NLD
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より