婦人科腫瘍における細胞接着分子をターゲットとした新規治療の開発と治療戦略の個別化

• 研究課題/領域番号: 18390451
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 産婦人科学
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 斉藤 豪 札幌医科大学, 医学部, 教授 (90145566)
• 研究分担者: 鈴木 孝浩 札幌医科大学, 医学部, 講師 (60398328) ; 藤本 尚 札幌医科大学, 医学部, 講師 (70398329)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 9,620千円 (直接経費: 8,000千円、間接経費: 1,620千円); 2008年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2007年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2006年度: 2,600千円 (直接経費: 2,600千円)
• キーワード: 子宮体癌 / 子宮内膜 / 遺伝子治療 / コネキシン / 卵巣癌 / ギャップ結合 / バイスタンダー効果 / ベイスタンダー効果

研究概要

初年度はin vitroにおいて子宮内膜癌細胞での細胞間コミュニケーションによるバイスタンダー効果を証明した。さらに性ステロイドホルモンやレチノイドなどを用いてより細胞間コミュニケーションを促進させることによりバイスタンダー効果が増強されるか検証を行った。
1. RL-952細胞におけるバイスタンダー効果の発現
HSV-tk遺伝子を導入したRL-952-HSV-tk細胞に対するGCVの添加実験では、20mMと2mMの濃度ではほとんどすべての細胞が96時間後には死滅し、200mMでは75%、20mMでは40%が96時間後に死滅した。以降の実験ではGCVの濃度は200・Mと20・Mで行った。
また、RL-952-HSV-tk細胞とRL-952-wildの混合培養にGCVを添加した実験では、フルシートのRL-952-wildにRL-952-HSV-tk細胞を100個、150個、200個、250個と増やしてゆくとそれに比例して死細胞数が増加した。
2. レチノイドがコネキシンの発現に与える影響
al trans-RAの添加実験では、レチノイドが100・Mの濃度でコネキシン26の発現が最も強く認められた。
3. in vitroでレチノイド投与がバイスタンダー効果に与える影響
in virtoでの実験を通じて生体内でのバイスタンダー効果の変動と最終的には新しい治療法の開発について研究を進めた。本年度は腹腔内腫瘍の形成と、レチノイド投与によってコネキシンの発現が変動する事を証明した。

研究成果

• [雑誌論文] Chemotherapy (CT) with radiotherapy versus CT alone for FIGO Stage IIIc endometrial cancer (2009)
  • 著者名/発表者名: Matsuura M, Suzuki T, Morishita M, Tanaka R, Ito E, Saito T.
  • 雑誌名: Eur J Gynaecol Oncol 30 ページ: 40-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spontaneous ovarian hyperstimulation syndrome and pituitary adenoma : incidental pregnancy triggers a catastrophic event (2009)
  • 著者名/発表者名: Baba T, Endo T, Kitajima Y, Kamiya H, Moriwaka O, Saito T.
  • 雑誌名: Fertil Steril [Epub ahead of print]
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemotherapy (CT) with radiotherapy versus CT alone for FIGO Stage IIIc endometrial cancer. . (2009)
  • 著者名/発表者名: Saito T
  • 雑誌名: Eur J Gynaecol Onco 30 ページ: 40-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spontaneous ovarian hyperstimulation syndrome and pituitary adenoma : incidental pregnancy triggers a catastrophic event. (2009)
  • 著者名/発表者名: Saito T
  • 雑誌名: Fertil Steril. 25 ページ: 2798-803
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analgesic efficacy of controlled-release oxycodone in patients with uterine or ovarian cancer (2008)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Morishita M, Ito E, Matsuura M, Tanaka R, Saito T.
  • 雑誌名: Am J Ther 15 ページ: 31-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analgesic efficacy of controlled-release oxycodone in patients with uterine or ovarian cancer. (2008)
  • 著者名/発表者名: Saito T
  • 雑誌名: Am J Ther. 15 ページ: 31-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Accuracy of magnetic resonance imaging for the evaluation of myometrial invasion in endometrial carcinoma (2007)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto T, Tamagawa M, Kimura M, Tanaka R, Umemura K, Ito E, Suzuki T, Hareyama M, Saito T.
  • 雑誌名: Tumor Res 41 ページ: 71-6
  • NAID: 120001795087
  • 査読あり
• [雑誌論文] Advanced epithelial ovarian carcinoma during pregnancy (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishioka S, Hayashi T, Endo T, Baba T, Honma H, Saito T.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol 12 ページ: 375-8
  • NAID: 10019800323
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multicenter phase II study of fertility-sparing treatment with medroxyprogesterone acetate for endometrial carcinoma and atypical hyperplasia in young women (2007)
  • 著者名/発表者名: Ushijima K, Yahata H, Yoshikawa H, Konishi I, Yasugi T, Saito T, Nakanishi T, Sasaki H, Saji F, Iwasaka T, Hatae M, Kodama S, Saito T, Terakawa N, Yaegashi N, Hiura M, Sakamoto A, Tsuda H, Fukunaga M, Kamura T.
  • 雑誌名: J Clin Oncol 25 ページ: 2798-803
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pregnancy-related complications after vaginal radical trachelectomy for early-stage invasive uterine cervical cancer (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishioka S, Endo T, Hayashi T, Baba T, Umemura K, Saito T.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol 12 ページ: 350-5
  • NAID: 10019800235
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polycystic ovary syndrome is associated with genetic polymorphism in the insulin signaling gene IRS-1 but not ENPP1 in a Japanese population (2007)
  • 著者名/発表者名: Baba T, Endo T, Sata F, Honnma H, Kitajima Y, Hayashi T, Manase K, Kanaya M, Yamada H, Minakami H, Kishi R, Saito T.
  • 雑誌名: Life Sci 81 ページ: 850-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polycystic ovary syndrome is associated with genetic polymorphism in the insulin signaling gene IRS-1 but not ENPP1 in a Japanese population. (2007)
  • 著者名/発表者名: Saito T
  • 雑誌名: Life Sci 81 ページ: 850-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Accuracy of magnetic resonance imaging for the evaluation of myometrial invasion in endometrial carcinoma. (2007)
  • 著者名/発表者名: Saito T
  • 雑誌名: Tumor Res 41 ページ: 71-6
  • NAID: 120001795087
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multicenter phase II study of fertility-sparing treatment with medroxyprogesterone acetate for endometrial carcinoma and atypical hyperplasia in young women. (2007)
  • 著者名/発表者名: Saito T
  • 雑誌名: J Clin Oncol 25 ページ: 2798-803
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetic inactivation of TCF2 in ovarian cancer and various cancer cell lines (2006)
  • 著者名/発表者名: Terasawa K, Toyota M, Sagae S, Ogi K, Suzuki H, Sonoda T, Akino K., Maruyama R, Nishikawa N, Imai K, Shinomura Y, Saito T, Tokino T.
  • 雑誌名: Br J Cancer 94 ページ: 914-921
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elevation of Both Cyclooxygenase-2 and Prostaglandin E(2) Receptor EP3 Expressions in Rat Placenta after Uterine Artery Ischemia-Reperfusion (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki K, Endo T, Kitajima Y, Manase K, Nagasawa K, Honnma H, Hayashi T, Kudo R, Saito T.
  • 雑誌名: Placenta 27 ページ: 395-401
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hyperstimulation and a Gonadotropin-Releasing Hormone Agonist Modulate Ovarian Vascular Permeability by Altering Expression of the Tight Junction Protein Claudin-5 (2006)
  • 著者名/発表者名: Kitajima Y, Endo T, Nagasawa K, Manase K, Honnma H, Baba T, Hayashi T, Chiba H, Sawada N, Saito T.
  • 雑誌名: Endocrinology 147 ページ: 694-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human pulmonary surfactant protein D binds the extracellular domains of Toll-like receptors 2 and 4 through the carbohydrate recognition domain by a mechanism different from its binding to phosphatidyl- inositol and lipopolysaccharide (2006)
  • 著者名/発表者名: Ohya M, Nishitani C, Sano H, Yamada C, Mitsuzawa H, Shimizu T, Saito T, Smith K, Crouch E, Kuroki Y.
  • 雑誌名: Biochemistry 45 ページ: 8657-64
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possible involvement of gap junctions in the barrier function of tight junctions of brain and lung endothelial cells (2006)
  • 著者名/発表者名: Nagasawa K, Chiba H, Fujita H, Kojima T, Saito T, Endo T, Sawada N.
  • 雑誌名: J Cell Physiol 208 ページ: 123-32
  • 査読あり
• [雑誌論文] Coordinated elevation of membrane type 1-matrix metalloproteinase and matrix metalloproteinase-2 expression in rat uterus during postpartum involution (2006)
  • 著者名/発表者名: Manase K, Endo T, Chida M, Nagasawa K, Honnma H, Yamazaki K, Kitajima Y, Goto T, Kanaya M, Hayashi T, Mitaka T, Saito T.
  • 雑誌名: Reprod Biol Endocrinol 2 ページ: 24-32
  • 査読あり
• [雑誌論文] Altered expression of Fas/Fas ligand/caspase 8 and membrane type 1-matrix metallo- proteinase in atretic follicles within dehydroepiandrosterone-induced polycystic ovaries in rats (2006)
  • 著者名/発表者名: Honnma H, Endo T, Henmi H, Nagasawa K, Baba T, Yamazaki K, Kitajima Y, Hayashi T, Manase K, Saito T.
  • 雑誌名: Apoptosis 11 ページ: 1525-33
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association between polycystic ovary syndrome and female-to-male transsexuality (2006)
  • 著者名/発表者名: Baba T, Endo T, Honnma H, Kitajima Y, Hayashi T, Ikeda H, Masumori N, Kamiya H, Moriwaka O, Saito T.
  • 雑誌名: Hum Reprod 22(4) ページ: 1011-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proteomic analysis of mechanisms of hypoxia-induced apoptosis in trophoblastic cells (2006)
  • 著者名/発表者名: Ishioka S, Ezaka Y, Umemura K, Hayashi T, Endo T, Saito T.
  • 雑誌名: Int J Med Sci 4 ページ: 36-44
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human pulmonary surfactant protein D binds the extracellular domains of Toll-like receptors 2 and 4 through the carbohydrate recognition domain by a mechanism different from its binding to phosphatidylinositol and lipopolysaccharide. (2006)
  • 著者名/発表者名: Saito T
  • 雑誌名: Biochemistry. 45 ページ: 8657-64
• [雑誌論文] Coordinated elevation of membrane type 1-matrix metalloproteinase and matrix metalloproteinase-2 expression in rat uterus during postpartum involution. (2006)
  • 著者名/発表者名: Saito T
  • 雑誌名: Reprod Biol Endocrinol, 2 ページ: 4-32
• [雑誌論文] Possible involvement of gap junctions in the barrier function of tight junctions of brain and lung endothelial cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Saito T
  • 雑誌名: J Cell Physiol. 208 ページ: 123-32
• [雑誌論文] Altered expression of Fas/Fas ligand/caspase 8 and membrane type 1-matrix metalloproteinase in atretic follicles within dehydroepiandrosterone-induced polycystic ovaries in rats. (2006)
  • 著者名/発表者名: Saito T
  • 雑誌名: Apoptosis 11 ページ: 1525-33
• [雑誌論文] Epigenetic inactivation of TCF2 in ovarian cancer and various cancer cell lines, (2006)
  • 著者名/発表者名: Saito T
  • 雑誌名: Br J Cancer 94 ページ: 914-921
• [雑誌論文] Elevation of Both Cyclooxygenase-2 and Prostaglandin E(2) Receptor EP3 Expressions in Rat Placenta after Uterine Artery Ischemia-Reperfusion. (2006)
  • 著者名/発表者名: Saito T
  • 雑誌名: Placenta 27 ページ: 395-401
• [学会発表] 癌細胞におけるBAG3発現の意義 (2009)
  • 著者名/発表者名: 両坂美和・岩崎雅宏・斉藤豪
  • 学会等名: 第61回日本産科婦人科学会総会・学術講演会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 卵巣癌におけるオステオポンチンの発現の検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 松浦基樹・鈴木孝浩・伊東英樹・斉藤豪
  • 学会等名: 第61回日本産科婦人科学会総会・学術講演会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] バイスタンダー効果を応用した遺伝子治療の研究 (2007)
  • 著者名/発表者名: 鈴木孝浩、森下美幸、松浦基樹、藤本尚、斎藤豪
  • 学会等名: 日本癌治療学会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Bystander killing of uterine endometrial cancer cells by herpes simplex virus thymidine kinase is mediated by ganciclovir and retinoids (2006)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Morishita M, Matuura M, Tanaka R, Fujimoto T, Saito T.
  • 学会等名: International Conference Physiology and Pathological Importance of GAP Junctions
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2006-10-22