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神経芽腫における倍数性・異数性染色体異常の発生機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 18390475
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 小児外科学
研究機関埼玉県立がんセンター(臨床腫瘍研究所)

研究代表者

金子 安比古  埼玉県立がんセンター, 臨床腫瘍研究所, 所長 (50373387)

研究分担者 春田 雅之  埼玉県立がんセンター, 臨床腫瘍研究所, 研究員 (80392190)
笠井 文生  埼玉県立がんセンター, 臨床腫瘍研究, 研究員 (60393055)
福士 大輔  埼玉県立がんセンター, 臨床腫瘍研究所, 研究員 (90397159)
研究期間 (年度) 2006 – 2008
研究課題ステータス 完了 (2008年度)
配分額 *注記
13,620千円 (直接経費: 11,400千円、間接経費: 2,220千円)
2008年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
2007年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
2006年度: 4,000千円 (直接経費: 4,000千円)
キーワード神経芽腫 / 倍数性 / 異数性染色体異常 / 3倍体腫瘍 / 2倍体腫瘍 / 中心体異常 / 3極分裂 / MYCN増幅 / 細胞質不分離 / 倍数性・異数性染色体異常 / 染色体異常 / MYCN / 異数性異常 / 倍数性異常 / M期チェックポイント遺伝子
研究概要

神経芽腫は乳児に発生する予後良好な3倍体(3n)腫瘍と年長児の予後不良な2倍体(2n)腫瘍に大別される。染色体数が変化する要因の1つとして、体細胞分裂時に重要な役割をもつ中心体の異常が知られている。一方、3n神経芽腫は4n細胞の3極分裂により形成されると考えられているが、3極分裂には中心体数の異常を伴うと予想される。そこで、神経芽腫の染色体異常と中心体異常の関連を解析した。乳児と年長児の神経芽腫27例をFISH解析により、染色体ploidy, 1p欠失およびMYCN増幅の有無を調べた。一方、抗γチュブリン抗体と抗βチュブリン抗体による免疫染色により、中心体の数を数え、その増幅の有無を検討した。染色体数が3倍体領域にある神経芽腫細胞株TGWにヒストンGFPを導入し、細胞分裂の様子をタイムラプス顕微鏡により経時的に観察した。
腫瘍組織27例を解析した結果、中心体増幅は3n腫瘍ではなく、2n腫瘍において検出された。2n腫瘍は予後良好群と不良群に分類され、年長児では2n細胞のみで構成されるが、乳児では多数の2n 細胞の他に少数の3n細胞と4n細胞が含まれていた(ploidy divergence)。乳児と年長児の2n腫瘍に共通して中心体が増幅していたが、ploidy divergenceが認められるのは乳児2n腫瘍だけであり、両者における中心体異常の発生機構は異なると考えられた。既に神経芽腫においてMYCN増幅は中心体増幅と相関すると報告されていたが、両者に相関はみられず、MYCN増幅は中心体増幅を誘導しないという所見を得た。一方、3n腫瘍では中心体異常は検出されなかった。4n細胞の3極分裂により3n細胞が形成されるという仮説を踏まえると、親細胞である4n細胞に中心体異常があると推測されるが、3極分裂によって形成される3n細胞の中心体数は正常であり、その後3倍体細胞は2極分裂をして増殖すると考えられた。また、乳児の2n腫瘍と3n腫瘍は共通の4n前駆細胞の細胞質不分離により発生すると推測された。
3倍体細胞の発生に必要な3極分裂が神経芽腫で生じているかどうかを検証するために、神経芽腫細胞株TGWの細胞分裂の様子を調べた。タイムラプス顕微鏡による経時的な観察により3極分裂を確認するとともに、3極分裂により3つの娘細胞が形成される所見を得た。TGW株は年長児の予後不良神経芽腫由来なので、乳児の3倍体腫瘍に想定される3極分裂と同様な機序で3極分裂が生じているかどうかについては、議論のあるところであるが、神経芽腫細胞は3極分裂を生じるポテンシャルをもつと考えられた。3n細胞は4n細胞を経て3極分裂により形成されるという仮説が支持された。

報告書

(4件)
  • 2008 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2007 実績報告書
  • 2006 実績報告書
  • 研究成果

    (31件)

すべて 2009 2008 2007 2006 その他

すべて 雑誌論文 (20件) (うち査読あり 8件) 学会発表 (10件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Centrosome amplification is correlated with ploidy divergence, but not with MYCN amplification in neuroblastoma tumors2009

    • 著者名/発表者名
      Fukushi D, Watanabe N, Kasai F, Haruta M, Kikuchi A, Kikuta A, Kato K, Nakadate H, Tsunematsu Y, Kaneko Y
    • 雑誌名

      Cancer Genet Cytogenet 188

      ページ: 32-41

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書 2008 研究成果報告書
  • [雑誌論文] Feuerstein BG, Nakagawara A. Novel risk stratification of patients with neuroblastoma by genomic signature, which is independent of molecular signature2008

    • 著者名/発表者名
      Tomioka N, Oba S, Ohira M, Misra A, Fridlyand J, Ishii S, Nakamura Y, Isogai E, Hirata T, Yoshida Y, Todo S, Kaneko Y, Albertson DG, Pinkel D
    • 雑誌名

      Oncogene 27

      ページ: 441-449

    • 関連する報告書
      2008 研究成果報告書
  • [雑誌論文] Novel risk stratification of patients with neuroblastoma by genomic signature, which is independent of molecular signature2008

    • 著者名/発表者名
      Tomioka N, Oba S, Ohira M, Misra A, Fridlyand J, Ishii S, Nakamura Y, Isogai E, Hirata T, Yoshida Y, Todo S, Kaneko Y, Albertson DG, Pinkel D, Feuerstein BG, Nakagawara A
    • 雑誌名

      Oncogene 27

      ページ: 441-149

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Novel risk stratification of patients with neuroblastoma by genomic signature,which is independent of molecular signatule.2008

    • 著者名/発表者名
      Tomioka N, Oba S, Ohira M, Misra A, Fridlyand J, Ishii S, Nakamura Y, Isogai E, Hirata T, Yoshida Y, Todo S, Kaneko Y, Albertson DG, Pinkel D, Feuerstein BG, Nakaawara A.
    • 雑誌名

      Oncogene 27

      ページ: 441-449

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] The methylation status of RASSF1A promoter predicts responsiveness to chemotherapy and eventual cure in hepatoblastoma patients.2008

    • 著者名/発表者名
      Honda S, Haruta M, Sugawara W, Sasaki F, Ohira M, Matsunaga T, Yamaoka H, Horie H, Ohnuma N, Nakagawara A, Hjyama E, Todo S, Kaneko Y.
    • 雑誌名

      Int.J.Cancer, (in press)

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Combhled BubR1 protein down-regulation and RASSF1A hypermethylation in Wilms tumors with diverse cytogenetic changes.2008

    • 著者名/発表者名
      Haruta M, Matsumoto Y, Izumi H, Watanabe N, Fukuzawa M, Matsuura S, Kaneko Y.
    • 雑誌名

      Mol Carcinog, (in press)

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Duplication of paternal IGF2 or loss of maternal IGF2 imprinting occurs in half of Wilms tumors with various structural WT1Abnormalities.2008

    • 著者名/発表者名
      Haruta M, Arai Y, Sugawara W, Watanabe N, Honda S, Ohshima J, Soejima H, Nakadate H, Okita H, Hata H, Fukuzawa M, Kaneko Y
    • 雑誌名

      Chromosomes Cancer (in press)

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Neuroblastomas that might benefit from mass screening at 6 months of age in Japan2007

    • 著者名/発表者名
      Kaneko, Y
    • 雑誌名

      Pediatr Blood & Cancer 48

      ページ: 245-246

    • 関連する報告書
      2008 研究成果報告書
  • [雑誌論文] Neuroblastomas that might benefit from mass screening at 6 months of age in Japan.2007

    • 著者名/発表者名
      Kaneko.Y
    • 雑誌名

      Pediatr Blood & Cancer 48

      ページ: 245-246

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Promoter hypermethylation of the RASSF1A gene predicts the poor outcome of patients with hepatoblastoma2007

    • 著者名/発表者名
      Sugawara W, Haruta M, Sasaki F, Watanabe N, Tsunematsu Y, Kikuta, A, Kaneko Y.
    • 雑誌名

      Pediatr Blood & Cancer 49

      ページ: 240-249

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Duplieation of the paternal IGF2 allele in trisomy 11 and elevated expression levels of IGF2 mRNA in congenital mesoblastic nephrqma of the cellular or mixed type.2007

    • 著者名/発表者名
      Watanabe N, Haruta M, Soejima H, Fukushi D, Yokomori K, Nakadate H, Okita H, Hata JI, Fukuzawa M, Kaneko Y
    • 雑誌名

      Genes Chromosomes Cancer 46

      ページ: 929-935

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Neuroblastomas that might benefit from mass screening at 6 months of age in Japan2007

    • 著者名/発表者名
      Kaneko Y
    • 雑誌名

      Pediatr Blood & Cancer, :,2007 48

      ページ: 245-246

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Biology of neuroblastomas that were found by mass screening at 6 months of age in Japan2006

    • 著者名/発表者名
      Kaneko Y, Kobayashi H, Watanabe N, Tomioka N, Nakagawara A
    • 雑誌名

      Pediatr Blood & Cancer 46

      ページ: 285-291

    • 関連する報告書
      2008 研究成果報告書
  • [雑誌論文] A.biology of neuroblastomas that were found by mass screening at 6 months of age in Japan2006

    • 著者名/発表者名
      Kaneko Y, Kobayashi H, Watanabe N, Tomioka N, Nakagawa A
    • 雑誌名

      Pediatr blood & Cancer 46

      ページ: 285-291

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Association of 11q loss, trisomy 12 and prossible 16q loss with loss of imprinting of insulin-like growth factor-II in wilms tumor.2006

    • 著者名/発表者名
      Watanabe N, Nakadate H, Haruta M, Sugawara W, Sasaki F, Tsunematsu Y, Kikuta A, Fukuzawa M, Okita H, Hata J, Hidenobu H, Kaneko Y
    • 雑誌名

      Genes Chromosomes Cancer 45

      ページ: 592-601

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Participation of nuclear localization signal 1 in the 3'-ETS domain of FL1 in nuclear translocation of various chimeric EWS-SLI1 oncoproteins in Ewing tumor.2006

    • 著者名/発表者名
      Honsei N, Ikuta T, Kawana K, Kaneko Y, Kawajiri K
    • 雑誌名

      Int J Oncology 29

      ページ: 689-693

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Promoter hypermethylation of the RASSF1A gene predicts the poor outcome of patients with hepatoblastoma.2006

    • 著者名/発表者名
      Sugawara W, Haruta M, Sasaki F, Watanabe N, Tsunematsu Y, Kikuta A, Kaneko Y
    • 雑誌名

      Pediatr Blood & Cancer (in press)

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] A cytogenetic analysis in two cases of malignant peripheral nerve sheath tumor showing hypodiploid karyotype.2006

    • 著者名/発表者名
      Ishiguro M, Iwasaki H, Takeshita M, Hirose Y, Kaneko Y
    • 雑誌名

      Oncol Rep 16

      ページ: 225-232

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Establishment and characterization of a new cell line. FRTK-1, derived from human malignant rhabdoid tumor of the kidney,with overexpression of epidermal growth factor receptor and cyclooxygenase-2.2006

    • 著者名/発表者名
      Hakozaki M, Hojo H, Sato M, Kaneko Y, Watanabe N, Kikuchi S, Abe M
    • 雑誌名

      Oncol Rep 16

      ページ: 265-271

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Genetic and epigenetic alterations on the short arm of chromosome 11 are involved in a majority of sporadic Wilms'tumours2006

    • 著者名/発表者名
      Sato Y, Nakadate H, Nakagawachi T, Higashimoto K, Joh K, Masaki Z, Uozumi J, Kaneko Y, Mukai T, Sejima H
    • 雑誌名

      Br J Cancer 95

      ページ: 541-547

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [学会発表] Centrosome amplification is correlated with ploidy instability in infant neuroblastoma (NB) tumors, but not with MYCN amplification in infant and childhood NB tumors or cell line2008

    • 著者名/発表者名
      Kaneko Y, Fukushi D, Watanabe N, Kasai F, Haruta M, Kikuchi A, Kikuta A, Tsunematsu Y
    • 学会等名
      Advances in Neuroblastoma Research
    • 発表場所
      千葉
    • 関連する報告書
      2008 研究成果報告書
  • [学会発表] 乳児と小児2倍体神経芽腫の特徴-中心体の増幅と異数性細胞の混在-2008

    • 著者名/発表者名
      笠井文生、福士大輔、渡辺直樹、春田雅之、金子安比古
    • 学会等名
      第67回日本癌学会
    • 発表場所
      名古屋
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書 2008 研究成果報告書
  • [学会発表] Centrosome amplification is correlated with ploidy instability in infant neuroblastoma (NB) tumors, but not with MYCN amplification in infant and childhood NB tumors or cell line2008

    • 著者名/発表者名
      Kaneko Y
    • 学会等名
      Advances in Neuroblastoma Reserch
    • 発表場所
      千葉
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] 神経芽腫のploidy異常の発生に3極分極が関与するのか?2007

    • 著者名/発表者名
      福士大輔、渡辺直樹、春田雅之、金子安比古
    • 学会等名
      第66回日本癌学会
    • 発表場所
      横浜
    • 関連する報告書
      2008 研究成果報告書 2007 実績報告書
  • [学会発表] Spontaneous regression of neuroblastoma and the mass screening program at 6 months of age2007

    • 著者名/発表者名
      金子安比古
    • 学会等名
      第1回依存性受容体研究会および第10回神経芽腫研究会合同会議
    • 発表場所
      東京
    • 関連する報告書
      2008 研究成果報告書
  • [学会発表] WT1およびIGF2遺伝子のSNP arrayとH19-DMR分析により証明されたWT1変異型Wilms腫瘍の不均一性.2007

    • 著者名/発表者名
      金子 安比古
    • 学会等名
      第66回日本癌学会
    • 発表場所
      横浜
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] Spontaneous regression of neuroblastoma and the mass screening program at 6 months of age.2007

    • 著者名/発表者名
      金子 安比古
    • 学会等名
      第1回依存性受容体研究会および第10回神経芽腫研究会合同会議.
    • 発表場所
      東京.
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] WT1およびIGF2遺伝子のSNP arrayとH19-DMR分析により証明されたWT1変異型Wilms腫瘍の不均一性.2007

    • 著者名/発表者名
      金子 安比古
    • 学会等名
      第52回人類遺伝学会.
    • 発表場所
      東京.
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] 神経芽腫のploidy異常の発生に中心体異常は関与するのか?2006

    • 著者名/発表者名
      福士大輔、渡辺直樹、春田雅之、金子安比古
    • 学会等名
      第22回日本小児がん学会
    • 発表場所
      大阪
    • 関連する報告書
      2008 研究成果報告書
  • [学会発表] マススクリ-ニングで発見された神経芽腫におけるアポトーシス関連遺伝子のメチル化異常2006

    • 著者名/発表者名
      春田雅之、大平美紀、中川原章、金子安比古
    • 学会等名
      第22回日本小児がん学会.
    • 発表場所
      大阪
    • 関連する報告書
      2008 研究成果報告書
  • [備考]

    • URL

      http://www.saitama-cc.jp/rinsyousyuyou_labo/index.html

    • 関連する報告書
      2008 研究成果報告書

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公開日: 2006-04-01   更新日: 2016-04-21  

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