ヒト口腔粘膜病変における遺伝子メチル化異常の関与

• 研究課題/領域番号: 18390535
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 外科系歯学
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 柴田 敏之 岐阜大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (50226172)
• 研究分担者: 山下 知巳 岐阜大学, 医学部附属病院, 講師 (80345793) ; 土井田 誠 岐阜大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (90313890) ; 加藤 恵三 岐阜大学, 医学部附属病院, 助教 (40397336) ; 原 明 岐阜大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (10242728) ; 森 秀樹 岐阜大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (70021433)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 16,200千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,000千円); 2009年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2008年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2007年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2006年度: 3,200千円 (直接経費: 3,200千円)
• キーワード: oral cancer / methylation / hypermethylation / carcinogenesis

研究概要

本研究は口腔粘膜病変におけるDNAメチル化異常を解析し口腔粘膜病変におけるepigeneticな変化の関与を明らかとするために行った。口腔がん・白板症のp16、MGMT遺伝子のメチル化異常を検索した所、口腔がんではメチル化異常が高い頻度で検出され、周囲健常部分においても約50%の高い頻度で検出された。同様の現象は白板症でも見出された。また、末梢血においてもメチル化異常が検出され腫瘍マーカーとしての意義も見出された。さらに、アルコール・喫煙習慣によっても異常の生じる事が示された(加齢は関係なし)。RECK遺伝子のメチル化制御と浸潤能の変化を検討した所、脱メチル化剤であるDAC,EGCG処理にて制御され、浸潤能の抑制も得られた。また、RECKメチル化異常が予後因子となることも臨床結果より示された。以上より、口腔粘膜病変に遺伝子メチル化異常が深く関与していると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Aberrant promoter hypermethylation of the CHFR gene in oral squamous cell carcinomas. (2009)
  • 著者名/発表者名: Baba S, Hara A, Kato K, Long NK, Hatano Y, Kimura M, Okano Y, Yamada Y, Shibata T.
  • 雑誌名: Oncol Rep. 22(5) ページ: 1173-9
  • NAID: 120006340800
  • 査読あり
• [雑誌論文] Global DNA hypermethylation suppresses squamous carnogenesis in the tongue and esophagus. (2009)
  • 著者名/発表者名: Baba S, Yamada Y, Hatano Y, Miyazaki Y, Mori H, Shibata T, Hara A
  • 雑誌名: Cancer Sci. 100(7) ページ: 1186-91
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant Promoter hypermethylation of the CHFR gene in oralsquamous cell carcinomas. (2009)
  • 著者名/発表者名: Baba S, Hara A, Kato K, Long NK, Hatano Y, Kimura M, Okano Y, Yamada Y, Shibata T.
  • 雑誌名: Oncol Rep. 22 ページ: 1173-1179
  • 査読あり
• [雑誌論文] Global DNA hypermethylation suppresses squamous carogenesis in the tongue and esophagus. (2009)
  • 著者名/発表者名: Baba S, Yamada Y, Hatano Y, Miyazaki Y, Mori H, Shibata T, Hara A.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 100 ページ: 1186-1191
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of green tea polyphenol on methylation status of RECK gene and cancer cell invasion in oral squamous cell carcinoma cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kato K, Long NK, Makita H, Toida M, Yamashita T, Hatakeyama D, Hara A, Mori H, Shibata T
  • 雑誌名: Br J Cancer. 99(4) ページ: 647-54
  • 査読あり
• [雑誌論文] The effect of hypoxic microenvironment on matrix metalloproteinase expression in xenografts of human oral squamous cell carcinoma. (2008)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki Y, Hara A, Oyama T, Yamada Y, Mori H, Shibata T
  • 雑誌名: Int J Oncol. 32(1) ページ: 145-51
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypermethylation of the RECK gene predicts poor prognosis in oral squamous cell carcinomas (2008)
  • 著者名/発表者名: NK Long, K Kato, T Yamashita, H Makita, M Toida, D Hatakeyama, A Hara, H Mori, T Shibata
  • 雑誌名: Oral Oncology (Epub ahead of print)
  • 査読あり
• [雑誌論文] High frequency of hypermethylation of p14, p15 and p16 in oral pre-cancerous lesions associated with betel-quid chewing in Sri Lanka. (2008)
  • 著者名/発表者名: M Takeshima, Saitoh M, Kusano K, Nagayasu H, Kurashige Y, Malsantha M, Arakawa T, Takuma T, Chiba I, Shibata T, YAbiko Y.
  • 雑誌名: J Oral Pathology and Medicine (Epub ahead of print)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of green tea polyphenol on methylation status of RECK gene and cancer cell invasion in oral squamous cell carcinoma cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Kato, K, Long, NK, Makita, H, Toida, M, Yamashita, T, Hatakeyama, D, Hara, A, Mori, H, Shibata, T.
  • 雑誌名: Br J Cancer 99 ページ: 647-654
• [雑誌論文] Hypermethylation of the RECK gene predicts poor prognosis in oral squamous cell carcinomas (2008)
  • 著者名/発表者名: Long, NK, Kato, K, Yamashita, T, Makita, H, Toida, M, Hatakeyama, D, Hara, A, Mori, H, Shibata, T.
  • 雑誌名: Oral Oncol. 44 ページ: 1052-1058
• [雑誌論文] High frequency of hypermethylation of p14, p15 and p16 in oral pre-cancerous lesions associated with betel-quid chewing in Sri Lanka (2008)
  • 著者名/発表者名: Takeshima, M, Saitoh, M, Kusano, K, Nagayasu, H, Kurashige, Y, Malsantha, M, Arakawa, T, Takuma, T, Chiba, I, Kaku, T, Shibata, T, Abiko, Y.
  • 雑誌名: J Oral Pathol Med 37 ページ: 475-479
• [雑誌論文] Effects of green tea polyphenol on methylation status of RECK gene and cancer cell invasion in oral squamous cell carcinoma cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Kato K, Long NK, Makita H, Toida M, Yamashita T, Hatakeyama D, Hara A, Mori H, Shibata T.
  • 雑誌名: Br J Cancer 19 ; 99(4) : ページ: 647-54
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypermethylation of the RECK gene predicts poor prognosis in oral squamous cell carcinomas. (2008)
  • 著者名/発表者名: Long NK, Kato K, Yamashita T, Makita H, Toida M, Hatakeyama D, Hara A, Mori H, Shibata T.
  • 雑誌名: Oral Oncol. 44 ページ: 1052-1058
  • 査読あり
• [雑誌論文] High frequency of hypermethylation of p14, p15 and p16 in oral pre-cancerous lesions associated with betel-quid chewing in Sri Lanka. (2008)
  • 著者名/発表者名: Takeshima M, Saitoh M, Kusano K, Nagayasu H, Kurashige Y, Malsantha M, Arakawa T, Takuma T, Chiba I, Kaku T, Shibata T, Abiko Y.
  • 雑誌名: J Oral Pathol Med. 37 ページ: 475-479
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypermethylation of the RECK gene predicts poor prognosis in oral squamous cell carcinomas (2008)
  • 著者名/発表者名: NK Long, K Kato, T Yamashita, et. al., T Shibata
  • 雑誌名: Oral Oncology (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor-infiltrating myeloid-derived suppressor cells are pleiotropic-inflamed monocytes/macrophages that bear M1-and M2-type characteristics (2008)
  • 著者名/発表者名: N Umemura, et. al., T Shibata
  • 雑誌名: J Leukoc Biol. (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression pattern of p63 in oral epithelial lesions and submucous fibrosis associated with betel-quid chewing in Sri Lanka. (2007)
  • 著者名/発表者名: Haniffa, AM Saitoh M, Abiko, Y, Takeshima M, Yamazaki M, Nagayasu H, Sugiura C, Muthumala M, Kaku T, Chiba I, T Shibata
  • 雑誌名: Med Mol Morphol. 40(4) ページ: 203-7
  • NAID: 10024380380
  • 査読あり
• [雑誌論文] A prostaglandin E2 receptor subtype EP1-selective antagonist, ONO-8711, suppresses 4-nitroquinoline 1-oxide-induced rat tongue carcinogenesis (2007)
  • 著者名/発表者名: Makita H, Mutoh M, Maruyama T, Yonemoto K, Kobayashi A, Fujituka H, Toida M, shibata T, Miyamoto S, Yasui Y, Suzuki R, Wkabayashi K, Tanaka T
  • 雑誌名: Carcinogenesis 28(3) ページ: 677-684
  • 査読あり
• [雑誌論文] A prostaglandin E2 receptor subtype EP1-selective antagonist, ONO-8711, suppresses 4-nitroquinoline 1-oxide-induced rat tongue carcinogenesis (2007)
  • 著者名/発表者名: H Makita, et. al., T Shibata
  • 雑誌名: Carcinogenesis 28 ページ: 677-84
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemopreventice effect of fermented brown rice and rice bran on 4-nitroquinoline 1-oxide-induced oral carcinogenesis in rats. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nguyen KL, Makita H, Yamashita T, Toida M, Kato K, Hatakeyama D, Shibata T
  • 雑誌名: Oncol Rep 17 ページ: 879-885
• [雑誌論文] A prostablandin E2 receptor subtype EP1-selective antagonist, ONO-8711,suppresses 4-nitroquinoline 1-oxide-induced rat tongue carcinogenesis (2007)
  • 著者名/発表者名: Makita H, Mutoh M, Maruyama T, Yonemoto K, KObayashi A, Fujikura H, Toida M, shibata T, Miyamoto S, Yasui Y, Suzuki R, Wkabayashi K, Tanaka T
  • 雑誌名: Carcinogenesis 28 ページ: 677-684
• [雑誌論文] Aberrant promoter hypermethylation of p16 and MGMT genes in oral squamous cell carcinomas and the surrounding normal mucosa. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kato K, Hara A, Kuno T, Mori H, Yamashita T, Toida M, Shibata T
  • 雑誌名: J Cancer Res Clin Oncol. 132 ページ: 735-743
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibitory effects of fermented brown rice and rice bran on the development of acutehepatitis in Long-Evans Cinnamon rats (2006)
  • 著者名/発表者名: Shibata T, Nagayasu H, Kitajo H, Arisue M, Yamashita T, Hatakeyama D, Iwasaki T, Kobayashi H.
  • 雑誌名: Oncol Rep. 15 ページ: 736-743
• [雑誌論文] Aberrant promoter hypermethylation of p16 and MGMT genes in oral squamous cell carcinomas and the surrounding normal mucosa (2006)
  • 著者名/発表者名: Kato K, Hara A, Kuno T, Mori H, Yamashita T, Toida M, Shibata T.
  • 雑誌名: J Cancer Res Clin Oncol. 132 ページ: 735-743
• [雑誌論文] Preoperative radiotherapy contributes to induction of proliferative activity of CD8+tumor-infiltrating T-cells in oral squamous cell carcinoma. (2006)
  • 著者名/発表者名: Suwa T, Saito M, Umemura N, Yamashita T, Toida M, Shibata T, Takami T.
  • 雑誌名: Oncol Rep. 5 ページ: 757-763
• [学会発表] RECK遺伝子のメチル化と予後との相関および脱メチル化による浸潤制御の可能性 (2009)
  • 著者名/発表者名: 加藤恵三, et al 7名
  • 学会等名: 第63回日本口腔科学会総会
  • 発表場所: アクトシティー浜松(浜松市)
  • 年月日: 2009-04-17
• [学会発表] RECK遺伝子のメチル化と予後との相関および脱メチル化による浸潤制御の可能性 (2009)
  • 著者名/発表者名: 加藤恵三, et al7名
  • 学会等名: 第63回 日本口腔科学総会
  • 発表場所: アクトシティー浜松(浜松市)
  • 年月日: 2009-04-17
• [学会発表] (2)K Kato, et al, T Shibata Examination of Hypermethylation of RECK gene in squamous cell carcinoma celllines and effect of antimethylation agent (2007)
  • 著者名/発表者名: K Kato, et al
  • 学会等名: 89th回AAOMS
  • 発表場所: Honolulu City
  • 年月日: 2007-09-10
• [学会発表] Examination of Hypermethylation of RECK gene in squamous cell carcinoma celllines and effect of antimethylation agent (2007)
  • 著者名/発表者名: K Kato, et. al., T Shibata
  • 学会等名: 89回 アメリカ口腔外科学会総会(AAOMS)
  • 発表場所: Honolulu City
  • 年月日: 2007-09-10