研究課題
基盤研究(C)
随意運動の調節には大脳皮質と大脳基底核が関与していると示唆されているが、それらの脳部位間での機能連関がどのように運動調節に寄与しているのかは未だに解明されていない点が多い。本課題では、特に大脳基底核の一部である視床下核(subthalamic nucleus, STN)に着目し、STNの機能を大脳皮質がどのように調節しているのかをマウスを被験体として用いて解明することとした。先ず、マウスの前頭前皮質を薬理学的に機能抑制した場合や同部位でのドーパミン受容体を遮断すると、メタンフェタミンによって誘導される移所運動量の増加が顕著に減弱することがわかった。つまり、薬物誘導性の移所行動の亢進には前頭前皮質でのドーパミン作動性神経伝達が必要であることが示唆された。メタンフェタミン投与によって前頭前皮質でのc-fos遺伝子発現が活性化し、二重免疫染色の結果から、活性化されたのはグルタミン酸作動性皮質ニューロンが主であることがわかった。前頭前皮質を機能抑制した場合や同部位でのドーパミン受容体のD1もしくはD2タイプを遮断すると、メタンフェタミンの投与によって活性化されるはずのSTNニューロン活動は有意に減少することがわかった。つまり、薬物刺激によって、前頭前皮質からの入力がSTNを活性化することが示唆された。最後に、STNでのグルタミン酸性AMPA、もしくはNMDA受容体を遮断すると、薬物誘導性移所行動が減弱した。これらの知見を総合すると、メタンフェタミンによって前頭前皮質でのドーパミン作動性伝達が亢進し、それらをドーパミン受容体D1もしくはD2タイプが受け取り、その情報によって前頭前皮質からSTNへの興奮性グルタミン酸作動性伝達が亢進する。その結果として、STNが活動亢進することが移所行動の量的増強を引き起こすと示唆される。
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