研究課題
基盤研究(C)
ハンチント病(Huntington disease ; HD)は舞踏運動、精神および知能障害を特徴とする常染色体優性遺伝の神経変性疾患で、ハンチンチン遺伝子に存在するCAGトリプレットリピートの伸長[翻訳産物は伸長ポリグルタミン(poly Q)]が原因で発症する。その神経病理学的特徴は線条件での神経細胞死である。我々はHDに関係する遺伝子を明らかにするため、HDトランスジェニックマウス(TG)をDNAマイクロアレイで解析した。HD TGおよびHD患者の線条体(HDで最も激しく障害される)で発現が顕著に低下する分子としてナトリウムチャネルβ4サブユニット(β4)を同定した。β4はHD TGに神経症状が現れる前から線条体で発現が低下し、ユビキチン化された伸長polyQ核内凝集体が認められる時期にはほとんど発現していなかった。他方、β4の脊髄運動ニューロンでの発現は症状が現れた時期でも低下せず、核内凝集物もほとんど認められなかった。このことから、伸長polyQ凝集体とβ4の発現低下には相関性があることが分かった。β4は新規の分子で、電位依存性ナトリウムチャネルの活性本体であるαサブユニットに結合し、その活性を制御することが主なはたらきであると考えられている。β4をNeuro2aで発現すると神経突起が伸長し、フィロポディア様突起(主にF-アクチンで構成され、樹状突起フィロポディアによく似た突起)が著しく増加した。最近我々はβ-site APP cleaving enzyme1(BACE1)の新規の基質としてβ4を同定した。BACE1とβ4をNeuro2a細胞に共発現するとβ4のみを発現した細胞と比較して神経突起はわずかに伸長したが、フィロポデェア様突起は減少した。さらにβ4を海馬初代培養細胞で発現すると樹状突起の肥厚ならびにスパインの増加が認められた。以上の結果より、β4は神経突起伸長活性があることから接着分子として神経細胞の形態に関与していること、さらにHDにおけるβ4の発現低下がHDでみられる神経突起変性に深く関係する可能性が示唆された。
すべて 2007 2006
すべて 雑誌論文 (12件) (うち査読あり 6件) 学会発表 (13件)
Biochem. Biophys. Res. Commun. 361
ページ: 43-48
Genesis. 45
ページ: 547-553
Biochem.Biophys.Res.Commun. 361
Genesis 45
Journal of Neurochemistry 98
ページ: 518-529
Biochem. Biophys. Res. Commun. 343
ページ: 190-197
J. Neurochem. 98
ページ: 519-529
Biochem Biophys Res Commun. 343
