神経幹細胞におけるSOX6の機能解析に基いた再生医療へのアプローチ

• 研究課題/領域番号: 18500299
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 大多 茂樹 慶應義塾大学, 医学部, 助教 (20365406)
• 研究分担者: 戸田 正博 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (20217508)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 4,110千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 510千円); 2007年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2006年度: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
• キーワード: SOX6 / 神経幹細胞 / 再生医療 / Sox6

研究概要

マウス胎児脳(胎生14日)において、Sox6(SRY-related HMG-box6)が脳室周囲に発現していることを免疫組織化学による解析により明らかとした。これらSox6陽性細胞は神経幹・前駆細胞マーカーと知られるNestinやSox2と共局在性を示した。同様に、マウス胎児脊髄においてもSox6は中心幹管周囲に発現していた。これらの知見から、Sox6が神経幹・前駆細胞に発現することが考えられた。そこで、マウス胎児終脳よりニューロスフェアをin vitroで培養したところ、ニューロスフェアにおけるSox6の発現が認められた。神経幹、前駆細胞におけるSox6の機能を解明するために、レトロウィルスを用いてSox6を過剰発現する系を構築した。ニューロスフェアにSox6を過剰発現させたとき、2次ニューロスフェア形成能の亢進が認められるとともに、ニューロンおよびグリア細胞への分化の抑制が観察された。また、Sox6の過剰発現によりニューロスフェアにおける細胞増殖能には変化は認められなかった。これらの実験結果の分子論的基盤を解明するために、種々のシグナル伝達因子の変化を調べたところ、Notchシグナル下流因子として神経幹・前駆細胞の未分化維持に貢献するHes1のSox6による発現亢進がニューロスフェアにおいて観察された。また、アポトーシス抑制シグナル因子として知られるBCL-2の発現亢進や、Aktのリン酸化亢進も観察された。これらの知見により、Sox6が神経幹・前駆細胞のメインテナンスやサバイバル能を亢進させていることが明らかとなった。以上の発見は、Sox6の発現を調節することにより、生体において神経幹・前駆細胞を増殖させることが可能となることを意味し、内在性神経幹・前駆細胞の駆動を基盤とした中枢神経疾患治療に貢献できることを示唆している。

研究成果

• [雑誌論文] Functional recovery after spinal cord injury in mice through activation of microglia and dendritic cells following IL-12 administration (2008)
  • 著者名/発表者名: Yaguchi M, Ohta S, Toyama Y, Kawakami Y, and Toda M
  • 雑誌名: J Neurosci Res (In press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional recovery after spinal cord injury in mice through activation of microglia and dendritic cells following IL-12 administration (2008)
  • 著者名/発表者名: Yaguchi, M., Ohta, S., Toyama, Y., Kawakami, Y., Toda, M
  • 雑誌名: J Neurosci Res (In Press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Functional recovery after spinal cord injury in mice through activation of microglia and dendritic cells following IL-12 administration (2008)
  • 著者名/発表者名: Yaguchi M, Ohta S, Toyama Y, Kawakami Y, Toda M
  • 雑誌名: J Neurosci Res
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preferential expression and frequent IgG responses of a tumor antigen,SOX5, in glioma patients (2007)
  • 著者名/発表者名: Ueda R, Yoshida K, Kawase T, Kawakami Y, Toda M
  • 雑誌名: Int J Cancer 120・8 ページ: 1704-1711
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isolation and characterization of dendritic cells from common marmosets for preclinical cell therapy studies (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohta S, Ueda Y, Yaguchi M, Matsuzaki Y, Nakamura M, Toyama Y, Tanioka Y, Tamaoki N, Nomura T, Okano H, Kawakami Y, Toda M
  • 雑誌名: Immunology Nov.14(Epub ahead of print)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a neuron-specific human gene,KIAA1110,that is a guanine nucleotide exchange factor for ARF1 (2007)
  • 著者名/発表者名: Hattori Y, Ohta S, Hamada K, Yamada-Okabe H, Kanemura Y, Matsuzaki Y, Okano H, Kawakami Y, Toda M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 364・4 ページ: 737-742
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preferential expression and frequent IgG responses of a tumor antigen, SOX5, in glioma patients (2007)
  • 著者名/発表者名: Ueda, R., Yoshida, K., Kawase, T., Kawakami, Y., Toda, M
  • 雑誌名: Int, J Cancer 120(8) ページ: 1704-1711
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Isolation and characterization of dendritic cells from common marmosets for preclinical cell therapy studies (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohta, S., Ueda, Y., Yaguchi, M., Matsuzaki, Y., Nakamura, M., Toyama, Y., Tanioka, Y., Tamaoki, N., Nomura, T., Okano, H., Kawakami, Y., Toda, M
  • 雑誌名: Immunology 14
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Identification of a neuron-specific human gene, KIAA1110, that is a guanine nucleotide exchange factor for ARF1 (2007)
  • 著者名/発表者名: Hattori, Y., Ohta, S., Hamada, K., Yamada-Okabe, H., Kanemura, Y., Matsuzaki, Y., Okano, H., Kawakami, Y., Toda, M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 364(6) ページ: 737-742
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Preferential expression and frequent IgG responses of a tumor antigen,SOX5,in glioma patients (2007)
  • 著者名/発表者名: Ueda R, Yoshida K, Kawase T, Kawakami Y, Toda M
  • 雑誌名: Int J Cancer 120・8 ページ: 1704-1711
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isolation and characterization of dendritic cells from commonmarmosets for preclinical cell therapy studies (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohta S, Ueda Y, Yaguchi M, Matsuzaki Y, Nakamura M, Toyama Y, Tanioka Y, Tamaoki N, Nomura T, Okano H, Kawakami Y, Toda M
  • 雑誌名: Immunology Nov.14;([Epub ahead of print])
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preferential expression and frequent IgG responses of a tumor antigen, SOX5, in glioma patients (2007)
  • 著者名/発表者名: Ueda R, Yoshida K, Kawase T, Kawakami Y, Toda M
  • 雑誌名: Int J Cancer 120 ページ: 1704-1711
• [雑誌論文] Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide regulates forebrain neural stem cells and neurogenesis in vitro and in vivo (2006)
  • 著者名/発表者名: Ohta S, Gregg C, Weiss S
  • 雑誌名: J Neurosci Res 84(6) ページ: 177-86
• [雑誌論文] Intracarotid injection of granulocyte-macrophage colony stimulating factor induces neuroprotection in a rat transient middle cerebral artery occlusion model (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa T, Suga S, Kawase T, Toda M
  • 雑誌名: Brain Res 1089(1) ページ: 179-185
• [雑誌論文] Development of cancer vaccine strategies for the treatment of brain tumors (2006)
  • 著者名/発表者名: Toda M
  • 雑誌名: Vaccines 26 ページ: 79-89
• [雑誌論文] Enhancement of immunological tumor regression by intratumoral administration of dendritic cells in combination with cryoablative tumor pretreatment and BCG-CWS stimulation (2006)
  • 著者名/発表者名: Udagawa M, Hasegawa G, Yano K, Kudo C, Yamamoto A, Yaguchi M, Tsukamoto M, Toda M, Azuma I, Iwai T, Kawakami Y
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 12(24) ページ: 7465-7475
• [雑誌論文] Cancer vaccine and immunotherapy for brain tumors
  • 著者名/発表者名: Toda M, Kawakami Y
  • 雑誌名: Curr Pharm Des in press
• [学会発表] Sox6の神経幹前駆細胞における発現および機能解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 大多 茂樹、岡野 栄之、河瀬 斌、戸田 正博
  • 学会等名: Neuro2007
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-09-12
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Sox6 is expressed in mouse embryonic neural stem/progenitor cells (NSPCs) and contributes to their maintenance and/or survival (2007)
  • 著者名/発表者名: Shigeki, Ohta, Hidyuki, Okano, Takeshi, Kawase, Masahiro, Toda
  • 学会等名: Neuro2007
  • 発表場所: Yokohama
  • 年月日: 2007-09-12
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] 霊長類モデルを用いた樹状細胞移植による神経損傷治療の解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 戸田 正博、矢口 雅江、田伏 将尚、大多 茂樹、塚田 晃三、山根 淳一、中村 雅也、松崎 有末、谷岡 攻邦、河瀬 斌、戸山 芳昭、岡野 栄之
  • 学会等名: 第28回 日本炎症、再生医学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-08-03
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Analysis of functional recovery by the implantation of Dendritic cells in non-human primate (2007)
  • 著者名/発表者名: Masahiro, Toda, Masae, Yaguchi, Masanao, Tabuse, Shigeki, Ohta, Kozo, Tsukada, Jun, Yamane, Masaya, Nakamura, Yumi, Matsuzaki, Yoshikuni, Tanioka, Takeshi, Kawase, Yoshiaki, Toyama, Hideyuki, Okano
  • 学会等名: The Japanese society of Inflammation and regeneration, 28th meeting
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2007-08-03
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] 霊長類モデルを用いた樹状細胞移植による神経損傷治療の解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 戸田 正博、矢口 雅江、田伏 将尚、大多 茂樹、塚田 晃三、山根 淳一、中村 雅也、松崎 有末、谷岡 攻邦、河瀬 斌、戸山 芳昭、岡野 栄之
  • 学会等名: 日本炎症再生学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-07-03
• [図書] グリオーマ抗原SOX6ペプチドワクチンによる特異的免疫療法の開発 (2006)
  • 著者名/発表者名: 植田良, 河瀬斌, 戸田正博
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: Surgery Frontier
• [産業財産権] 神経幹細胞の分離方法及び増殖促進方法 (2008)
  • 発明者名: 大多 茂樹、戸田 正博
  • 権利者名: 学校法人慶應義塾大学
  • 産業財産権番号: 2008-014243
  • 出願年月日: 2008-01-29
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より