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体内時計の同調・発振・出力機構を制御・統合する蛋白質修飾システム

研究課題

研究課題/領域番号 18500300
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 神経化学・神経薬理学
研究機関東邦大学

研究代表者

田丸 輝也  東邦大学, 医学部, 助教 (80291706)

研究期間 (年度) 2006 – 2007
研究課題ステータス 完了 (2007年度)
配分額 *注記
3,930千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 330千円)
2007年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2006年度: 2,500千円 (直接経費: 2,500千円)
キーワードcircadian / clock / ubiquitin / phosphorylation / transcription factor / acetylation / protein kinase / BMAL1 / transcription / nuclear entry / pretein kinase / reset
研究概要

時計モデル細胞を同調/リセットシグナル(Dexamethazone;Dex)でパルス処理する際、リン酸化をERK,CKI等のキナーゼ、ユビキチン化蛋白質分解の阻害剤(MG132)で処理した。その影響をBMAL1時計蛋白質の時間変化/阻害剤無しのコントロールとの比較として解析した。核細胞質局在について、コントロールでは、同調処理15分で、BMAL1は同調した核局在を示した(BMAL1同調反応)のに対して、MG132添加した細胞群では、核細胞質局在パターンが同調しておらず、単一細胞レベルでの時計の位相がずれていた。また同調処理によってBMAL1の迅速なユビキチン化が認められたが、ERK/CKIの可逆的キナーゼ阻害剤を添加するとユビキチン化が顕著に阻害された。さらに、BMAL1が制御する時計遺伝子であるPer2-プロモータ下流のルシフェラーゼ活性を指標として、時計発振リズム(Per2/Luc-reportingリズム)をリアルタイムモニタリングした。すると、コントロールでは正常なリズムがみられるが、可逆的阻害剤であるMG132処理した細胞は、リズムの振幅が著し減少し、速やかな減衰が認められた。また、BMAL1の核細胞質局在パターンは同調処理後(たとえば24時間後)においても同調していなかった。これらの結果から、MG132が阻害するユビキチンプロテアソーム系を介した蛋白質(おそらくBMAL1等)の分解が、細胞間で同調した体内時計のリズムの発振/継続に重要な寄与をしていることが示唆された。(投稿準備中)
また、米国UCIとの共同研究によって、BMAL1のAcetyl化の概日変動と転写抑制因子CRYとの結合、核内でのクロマチンリモデリングにおける時計システム重要な役割を示した(Nature2007)。

報告書

(3件)
  • 2007 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2006 実績報告書
  • 研究成果

    (14件)

すべて 2008 2007

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (8件)

  • [雑誌論文] CLOCK-mediated acetylation of BMALl controls circadian Function2007

    • 著者名/発表者名
      Hirayama J., Sahaz S., Grimaldi B., Tamara T., Takamatsu K., Nakahata Y., Sassone-Corsi P.
    • 雑誌名

      Nature 450

      ページ: 1086-1090

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] 「中枢時計と末梢時計:時計遺伝子研究の最前線」Bmall遺伝子と概日リズム形成2007

    • 著者名/発表者名
      田丸 輝也
    • 雑誌名

      Clinical Neuroscience 25

      ページ: 1116-1117

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] CLOCK-mediated acetylation of BMAL1 controls circadian Function2007

    • 著者名/発表者名
      Hirayama, J., Sahar, S., Grimaldi, B., Tamaru, T., Takamatsu, K., Nakahata, Y., Sassone-Corsi, P
    • 雑誌名

      Nature 450

      ページ: 1086-1090

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Central clock & peripheral clocks : Progress in clock gene study, Bmall gene and circadian rhythm generation2007

    • 著者名/発表者名
      Tamaru, T
    • 雑誌名

      Clinical Neuroscience 25

      ページ: 1116-1117

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] CLOCK-mediated acetylation of BMAL1 controls circadian Function.2007

    • 著者名/発表者名
      Hirayama J., Sahar S., Grimaldi B., Tamaru T., Takamatsu K., Nakahata Y., Sassone-Corsi P.`
    • 雑誌名

      Nature 450

      ページ: 1086-1090

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] 「中枢時計と末梢時計:時計遺伝子研究の最前線」Bmall遺伝子と概日リズム形成2007

    • 著者名/発表者名
      田丸輝也
    • 雑誌名

      Clinical Neuroscience 25

      ページ: 1116-1117

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] 日周期変動性CLOCK:BMAL1キナーゼPFKによる哺乳類体内時計の制御2008

    • 著者名/発表者名
      田丸 輝也、高松 研
    • 学会等名
      第85回日本生理学会大会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2008-03-25
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] Circadian rhythmic CLOCK : BMAL1 kinase PFK controls mammalian clock function2008

    • 著者名/発表者名
      Tamaru, T., Takamatsu, K
    • 学会等名
      The 85th Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
    • 発表場所
      Tokyo
    • 年月日
      2008-03-25
    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] 日周期変動性CLOCK:BMAL1キナーゼPFKによる哺乳類体内時計の制御2008

    • 著者名/発表者名
      田丸輝也、高松研
    • 学会等名
      第85回 日本生理学会大会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2008-03-25
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] BMAL1蛋白質修飾の体内時計における役割2007

    • 著者名/発表者名
      田丸 輝也、高松 研
    • 学会等名
      第50回日本神経化学会大会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2007-09-11
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] Role of post-translational modification of BMAL1 in mammalian circadian clock2007

    • 著者名/発表者名
      Tamaru, T., Takamatsu, K
    • 学会等名
      The 50th Annual Meeting of the Japanese Society for Neurochemistry
    • 発表場所
      Yokohama
    • 年月日
      2007-09-11
    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] BMAL1蛋白質修飾の体内時計における役割2007

    • 著者名/発表者名
      田丸輝也、高松研
    • 学会等名
      第50回 日本神経化学会大会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2007-09-11
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] 概日時計発振/同調におけるBMAL1リン酸化の役割2007

    • 著者名/発表者名
      田丸 輝也、高松 研
    • 学会等名
      第84回日本生理学会大会
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      2007-03-20
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] Role of BMAL1 via its phosphorylation in circadian clock oscillation/resetting2007

    • 著者名/発表者名
      Tamaru, T., Takamatsu, K
    • 学会等名
      The 84th Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
    • 発表場所
      Osaka
    • 年月日
      2007-03-20
    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要

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公開日: 2006-04-01   更新日: 2016-04-21  

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