研究課題
基盤研究(C)
生物の遺伝情報が収められているゲノムDNAは電離放射線や様々な環境ストレスでDNA損傷を受けている。いったんDNA損傷が細胞に発生すると、その損傷は即座に検知されるとともに細胞周期チェックポイント機構で細胞増殖をとめるとともに、損傷に適したDNA修復機構で損傷DNAを修復して、生物はゲノムDNAの安定性を維持している、このような一連のDNA損傷応答機構で近年BRCTドメインというタンパク質部分構造を持つタンパク質群が役割を果たすことが報告されてきたことから、本研究ではBRCTドメインをもつタンパク質と物理的相互作用するタンパク質をプロテオミクス解析で同定し、同定したタンパク質のDNA損傷応答における機能を明らかにすることを目的とした。その結果、我々はBRCTドメインタンパク質NBS1がBRCT/FHAドメインを介して、H2AXとインターラクションをし、DSB(DNA二重鎖切断)損傷部位にNBS1/MRE11/RAD50複合体が集結すること重要であることを明らかにした。また、このドメインは相同組換え修復の制御に必要であった。同様に、BRCTドメインを持つTopBP1については、NBS1とDSB損傷依存的に結合し、相同組換え修復で重要な機能を持つことを示した。さらに、NBS1のBRCTドメインを介して相互作用するH2AXがさらにnucleolinと結合することをプロテオミクス解析で明らかにしたが、nucleolinはNBS1,RPAの相同組換え因子とも結合して、相同組換え修復に機能することも示した。これらの結果から、BRCTドメインを介してのタンパク質の相互作用はDNA損傷応答、特に相同組換え修復に重要であることが示唆される。近年、DNA損傷に対する細胞の応答機構は、細胞の癌化の障壁として重要であることが示唆されており、このようなBRCTドメインを介したDNA損傷応答機構はDNA修復の制御を介して癌化防御に機能していると考えられることから、今後さらなる詳細な解析が重要であると考えられる。
すべて 2007 2006
すべて 雑誌論文 (14件) (うち査読あり 7件) 学会発表 (4件)
Oncogene 26
ページ: 6002-6009
130007001459
Biochem. Biophys. Res. Commun. 362
ページ: 872-879
J Biol Chem 282
ページ: 6582-6587
Biochem Biophys Res Commun 362
DNA Repair 5
ページ: 575-590
Journal of Biological Chemistry 282
Am. J. Med. Genet. A. 140
ページ: 358-367
Am. J. Med. Genet. A 140
