研究課題
基盤研究(C)
炎症と発癌の連関における分子機構はほとんど不明である。この機構の解明のために、炎症の制御に重要な役割を有するNF-κB/IKKβ系と、炎症および細胞増殖で重要な役割を有するMAFキナーゼ系の連関の分子機構についての解析を行った。腫瘍壊死因子(TNFα)に応答したNF-κB/IKKβ系とMAPキナーゼ系とのクロストーク機構についての解析を行ったところ、NF-κB/IKKβ系が抑制されている状態ではTNFαは細胞死を誘導するが、このときに大量の活性酸素(ROS)が細胞内に蓄積されることが判明し、このROSがMAPキナーゼの活性化に重要であることが明らかになった。ROSはMAPキナーゼボスファターゼの活性を抑制することによりJNKの持続性の活性化を誘導し、さらにJNKの下流ではユビキチンリガーゼ系を介したカスパーゼの活性化により細胞死が誘導されることが判明した。興味深いことにMAPキナーゼホスファターゼなどの二重特異性ホスファターゼと同様にチロシンホスファターゼファミリーに属するPTENも、TNFαに応答して産生されたROSにより活性が制御されていることが見いだされた。ところがPTENの下流で機能するAktやPDK1はカスパーゼにより分解されてしまうために、PTENを介したROSのシグナルはブロックされてしまう事が判明した。すなわちNF-κB/IKKβ系はROSの産生を制御することによりMAPキナーゼホスファターゼとカスパーゼの活性化により細胞死を亢進し、この結果として生じる組織障害が発癌を亢進すると考えられた。
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