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トランスグルタミナーゼ修飾が誘起する変性疾患関連タンパク質の分子構造変化の解明

研究課題

研究課題/領域番号 18570150
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 生物物理学
研究機関福井大学

研究代表者

今野 卓  福井大学, 医学部, 准教授 (50225637)

研究期間 (年度) 2006 – 2007
研究課題ステータス 完了 (2007年度)
配分額 *注記
3,960千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 360千円)
2007年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2006年度: 2,400千円 (直接経費: 2,400千円)
キーワードトランスグルタミナーゼ / 酵素修飾 / 変性疾患 / 蛋白質凝集 / アミロイド / タウ蛋白 / 架橋酵素 / 分子動力学計算
研究概要

アルツハイマー病などのヒト変性疾患には多くの蛋白質分子が関与するが、それらの分子は、トランスグルタミナーゼ修飾(TG)をはじめとする様々な生化学修飾を受けつつ複雑な分子過程を引き起こしている。その現象群に中で、本課題が主に注目したのは、アミロイド凝集性の分子群に関わるものであり、その凝集過程に対し、TG修飾やリン酸化等の病理的修飾が如何なる効果を及ぼすかを分子レベルで解明した。そのために、大きなアミロイド性分子の配列から凝集に必須な部分の断片を抜き出して、修飾・非修飾体の双方を人工合成し、構造や凝集物性を分子科学的手法で詳細に解析し、例えば以下のような点を明らかにした。
1.ポリグルタミン領域を保持する分子群やアルツハイマー病関連のタウ分子由来ペプチドのアミロイド凝集は、TG修飾によって強く抑制された。そこでは複数の分子機構が働き、ペプチド鎖上への負電荷導入やポリアミン分子との架橋形成が原因であることが示された。
2.タウ由来ペプチドの繊維状凝集は、リン酸化によって強く影響され、そのメカニズムは主に、リン酸基導入で生じる負電荷に由来することが明らかになった。その効果は、リン酸化の導入箇所周囲の電荷環境に応じて、凝集を促進したり抑制したりする。また、ごく微量のリン酸化された分子が混入することで、系全体の凝集性が極めて強く影響されることも明らかになった。
以上の研究の過程で、生化学修飾効果の発現の仕方が、周囲の溶液環境に強く依存することが明らかとなった。そこで、アミロイド凝集過程に対する環境効果自体の知見を従来より深めるための研究も、一方で行った。さらに、生化学修飾を受ける疾患関連分子には膜蛋白質群も含まれることを考慮し、将来の展開の準備として、膜蛋白質の化学修飾現象を扱うための方法論を開発する研究も推進した。

報告書

(3件)
  • 2007 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2006 実績報告書
  • 研究成果

    (22件)

すべて 2008 2007 2006

すべて 雑誌論文 (9件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (13件)

  • [雑誌論文] Global twisting motion of single molecular KcsA potassium channel upon gating2008

    • 著者名/発表者名
      Hirofumi Shimizu
    • 雑誌名

      Cell 132

      ページ: 67-78

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書 2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Global twisting motion of single molecular KcsA potassium channel upon gating2008

    • 著者名/発表者名
      Hirofumi, Shimizu
    • 雑誌名

      Cell 132

      ページ: 67-78

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Synergistic action of polyanionic and hydrophobic cofactors in fibrillation of human islet amyloid polypeptide2007

    • 著者名/発表者名
      Takashi Konno
    • 雑誌名

      FEBS letters 581

      ページ: 1635-1638

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要 2006 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Amyloid-forming propensity of the hydrophobic non-natural amino acid on the fibril-forming core peptide of human tau2007

    • 著者名/発表者名
      Akiyoshi Hirata
    • 雑誌名

      BMC letters 17

      ページ: 2971-2974

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Synergistic action of polyanionic and hydrophobic cofactors in fibrillation of human islet amyloid polypeptide2007

    • 著者名/発表者名
      Takashi, Konno
    • 雑誌名

      FEBS letters 581

      ページ: 1635-1638

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Amyloid-forming propensity of the hydrophobic non-natural amino acid on the fibril-forming core peptide of human tau2007

    • 著者名/発表者名
      Akiyoshi, Hirata
    • 雑誌名

      BMC letters 17

      ページ: 2971-2974

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Amyloid-forming propensity of the hydrophobic non-natural amino acid on the fibril-forming core peptide of human tau2007

    • 著者名/発表者名
      Akiyoshi Hirata
    • 雑誌名

      BMC letters (in press)

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Surface structure and its dynamic rearrangements of the KcsA potassium channel upon gating and tetrabutylammonium blocking2006

    • 著者名/発表者名
      Makoto Iwamoto
    • 雑誌名

      The Journal of Biological Chemistry 281

      ページ: 28379-28386

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Surface structure and its dynamic rearrangements of the KcsA potassium channel upon gating and tetrabutylammonium blocking2006

    • 著者名/発表者名
      Makoto, Iwamoto
    • 雑誌名

      The Journal of Biological Chemistry 281

      ページ: 28379-28386

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] タウタンパク質凝集性コアペプチドのアミロイド繊維形成におけるリン酸化の効果2008

    • 著者名/発表者名
      井上 雅文
    • 学会等名
      第88回日本化学会春季年会
    • 発表場所
      立教大学池袋キャンパス
    • 年月日
      2008-03-29
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] Effects of phosphorylation upon amylodgenesis of tau-derived aggregation core peptides2008

    • 著者名/発表者名
      Masafumi, Inoue
    • 学会等名
      The 88th Spring Meeting of the Chemical Society of Japan
    • 発表場所
      Rikkyo University Ikebukuro Campus
    • 年月日
      2008-03-29
    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] タウタンパク質凝集性コアペプチドのアミロイド繊維形成におけるリン酸化の効果2008

    • 著者名/発表者名
      井上雅文
    • 学会等名
      第88回日本化学会春季年会
    • 発表場所
      東京都池袋 立教大学
    • 年月日
      2008-03-29
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] タウ蛋白質由来ペプチドの凝集特性に対する化学修飾効果2007

    • 著者名/発表者名
      今野 卓
    • 学会等名
      第45回日本生物物理学会年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜
    • 年月日
      2007-12-23
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] Effects of chemical modification upon aggregation properties of tau-derived peptides2007

    • 著者名/発表者名
      Takashi, Konno
    • 学会等名
      The 45th Annual Meeting of the Biophysical Society of Japan
    • 発表場所
      Pacifico Yokohama
    • 年月日
      2007-12-23
    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] タウ蛋白質由来ペプチドの凝集特性に対する化学修飾効果2007

    • 著者名/発表者名
      今野 卓
    • 学会等名
      第45回日本生物物理学会年会
    • 発表場所
      横浜市 パシフィコ横浜
    • 年月日
      2007-12-23
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] タウ蛋白質由来ペプチドの凝集特性に対する化学修飾効果2007

    • 著者名/発表者名
      今野 卓
    • 学会等名
      第7回日本蛋白質科学会年会
    • 発表場所
      仙台国際センター
    • 年月日
      2007-05-25
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] Effects of chemical modification upon aggregation properties of tau-derived peptides2007

    • 著者名/発表者名
      Takashi, Konno
    • 学会等名
      The 7th Annual Meeting of the Protein Society of Japan
    • 発表場所
      Sendai International Center
    • 年月日
      2007-05-25
    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] タウ蛋白質由来ペプチドの凝集特性に対する化学修飾効果2007

    • 著者名/発表者名
      今野 卓
    • 学会等名
      第7回日本蛋白質科学会年会
    • 発表場所
      仙台市 東北大学
    • 年月日
      2007-05-25
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] 病理的蛋白質凝集における生化学修飾効果2006

    • 著者名/発表者名
      今野 卓
    • 学会等名
      第44回日本生物物理学会年会
    • 発表場所
      沖縄コンベンションセンター
    • 年月日
      2006-11-13
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] Biochemical modification of pathological protein aggregation2006

    • 著者名/発表者名
      Takashi, Konno
    • 学会等名
      The 44th Annual Meeting of the Biophysical Society of Japan
    • 発表場所
      Okinawa Convention Center
    • 年月日
      2006-11-13
    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] 病理的蛋白質凝集における生化学修飾効果2006

    • 著者名/発表者名
      今野 卓
    • 学会等名
      第6回日本蛋白質科学会年会
    • 発表場所
      国立京都国際会館
    • 年月日
      2006-04-25
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] Biochemical modification of pathological protein aggregation2006

    • 著者名/発表者名
      Takashi, Konno
    • 学会等名
      The 6th Annual Meeting of the Protein Society of Japan
    • 発表場所
      Kyoto International Conference Center
    • 年月日
      2006-04-25
    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要

URL: 

公開日: 2006-04-01   更新日: 2016-04-21  

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