触媒的不斉反応を用いる糖類似アルカロイドの合成研究

• 研究課題/領域番号: 18590012
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 化学系薬学
• 研究機関: 東北薬科大学
• 研究代表者: 高畑 廣紀 東北薬科大学, 薬学部, 教授 (00109109)
• 研究分担者: 今堀 龍志 東北薬科大学, 薬学部, 助教 (90433515)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 4,100千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 600千円); 2008年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2007年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2006年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
• キーワード: イミノ糖 / 不斉触媒 / 疑似糖 / 不斉アリル位アミノ化 / デラセミ化、グリコシダーゼ阻害 / 閉環メタセシス / 分子内エンインメタセシス / アリル位ヒドロキシ加速効果 / グリコシダーゼ阻害 / イソファゴミン / ウロン型 / アザ糖 / デラセミ化 / 有機触媒 / アルカロイド

研究概要

研究成果の概要:糖類似アルカロイドであるイミノ糖は様々な糖加水分解酵素を阻害することから、それらの誘導体は医薬品候補として期待されており、多くの合成が盛んに行われている。これまでの合成法は糖を中心とするキラルプール法が大部分であり、触媒的不斉合成を用いる方法論はあまり報告されていないことから、金属あるいは酵素を触媒として1)デラセミ化、2)酵素分割、3)不斉アリル位アミノ化を用いてイミノ糖の不斉合成を行った。合成過程で、分子内閉環エンインメタセシス反応でアリル位ヒドロキシ加速効果を見いだした。生成したイミノピラノース、イミノフラノース、イミノウロン酸は各種糖加水分解酵素に対して興味ある阻害活性を示した。

研究成果

• [雑誌論文] Modified 3-hydroxypipecolic acid derivatives as an organocatalyst (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura, Y.; Ohara, C.; Miyagawa, Y.; Takahata, H
  • 雑誌名: Heterocycles 77 ページ: 635-642
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of all stereoisomers of 3-hydroxypipecolic acid and 3-hydroxy-4,5-dehydropipecolic acid and their evaluation as glycosidase inhibitors Bioorg. Med. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohara, C.; Takahashi, R.; Miyagawa, T.; Yoshimura, Y.; Kato A.; Adachi, I.; Takahata, H.
  • 雑誌名: Chem. Lett 18 ページ: 1810-1813
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acceleration effect of allylic hydroxy group on ring-closing enyne metathesis of terminal alkynes: scope and application to the synthesis of isofagomine (2008)
  • 著者名/発表者名: Imahori, T.; Ojima, H.; Tateyama, H.; Mihara, Y.; Takahata, H
  • 雑誌名: Tetrahedron Lett 49 ページ: 265-268
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acceleration Effect of Allylic Hydroxy Group on Ring-Closing Enyne Metathesis of Terminal Alkynes: Scope, Application and Mechanistic Insights (2008)
  • 著者名/発表者名: Imahori, T.; Ojima, H.; Yoshimura, Y.; Takahata, H
  • 雑誌名: Chem. Eur. J 14 ページ: 10762-10771
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vitro inhibition of glycogen-degrading enzymes and glycosidases by six-membered sugar mimics and their evaluation in cell cultures (2008)
  • 著者名/発表者名: Kuriyama, C.; Kamiyama, O.; Ikeda, K.; Sanae, F.; Kato, A.; Adachi, I.; Imahori, T.; Takahata, H.; Okamoto, T.; Asano, N
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem 16 ページ: 7330-7336
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of both enantiomers of hydroxypipecolic acid derivatives equivalent to 5-azapyranuronic acids and evaluation of their inhibitory activities against glycosidases Bioorg (2008)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura, Y.; Ohara, C.; Imahori, T.; Saito, Y.; Kato, A.; Miyauchi, S.; Adachi, I; Takahata, H.
  • 雑誌名: Med. Chem 16 ページ: 8273-8286
  • 査読あり
• [雑誌論文] Asymmetric synthesis of the antiepileptic drug Levetiracetam (2008)
  • 著者名/発表者名: Imahori, T.; Omoto, K.; Hirose, Y.; Takahata, H
  • 雑誌名: Heterocycles 76 ページ: 1627-1632
  • NAID: 40016323257
  • 査読あり
• [雑誌論文] Asymmetric synthesis of the antiepileptic drug Levetiracetam (2008)
  • 著者名/発表者名: Imahori, T., Omoto, K., Hirose, Y., Takahata, H.
  • 雑誌名: Heterocycles 76 ページ: 1627-1632
  • NAID: 40016323257
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acceleration effect of allylic hydroxy group on ring-closing enyne metathesis of terminal alkynes : scope, application and mechanistic insights (2008)
  • 著者名/発表者名: Imahori, T., Ojima, H., Yoshimura, Y., Takahata, H.
  • 雑誌名: Chemistry A European Journal. 14 ページ: 10762-10771
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of both enantiomers of hydroxypipecolic acid derivatives equivalent to 5-azapyranuronic acids and evaluation of their inhibitory activities against glycosidases (2008)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura, Y., Ohara, C., Imahori, T., Saito, Y., Kato A., Miyauchi, S., Adachi, I., Takahata, H.
  • 雑誌名: Bioorganic and. Medicinal Chemistry 16 ページ: 8273-8286
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acceleration effect of allylic hydroxy group on ring-closing enyne metathesis of terminal alkynes:scope and application to the synthesis of isofagomine (2008)
  • 著者名/発表者名: Imahori, T.; Ojima, H.; Tateyama, H.; Mihara, Y.; Takahata, H.
  • 雑誌名: Tetrahedron Letters 49 ページ: 265-268
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of all stereoisomers of 3-hydroxypipecolic acid and 3-hydroxy-4,5-dehydropipecolic acid and their evaluation as glycosidase inhibitors (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohara, C.; Takahashi, R.; Miyagawa, T.; Yoshimura, Y.; Kato A.; Adachi, I.; Takahata, H.
  • 雑誌名: Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 18 ページ: 1810-1813
  • 査読あり
• [雑誌論文] Asymmetric Synthesis of All Stereoisomers of Isofagomine Using [2,3]-Wittig Rearrangement (2007)
  • 著者名/発表者名: Mi hara, Y.; Ojima, H.; Imahori, T.; Yoshimura, Y.; Ouchi, H.; Takahata, H.
  • 雑誌名: Heterocycles 72 ページ: 633-645
  • NAID: 40015348833
  • 査読あり
• [雑誌論文] A New Preparation of Homochiral N-Protected 5-Hydroxy-3-piperidenes, Promising Chiral Building Blocks, by Palladium-Catalyzed Deracemization of Their Alkyl Carbonates (2007)
  • 著者名/発表者名: Takahata, H.; Suto, Y.; Kato, E.; Yoshimura, Y.; Ouchi, H
  • 雑誌名: Adv. Syn. & Cat 349 ページ: 685-693
  • 査読あり
• [雑誌論文] Asymmetric Synthesis of All Stereoisomers of Isofagomine Using[2,3]-Wittig Rearrangement (2007)
  • 著者名/発表者名: Mihara, Y.; Ojima, H.; Imahori, T.; Yoshimura, Y.; Ouchi, H.; Takahata, H.
  • 雑誌名: Heterocycles 72 ページ: 633-645
  • NAID: 40015348833
  • 査読あり
• [雑誌論文] A New Preparation of Homochiral N-Protected 5-Hydroxy-3-piperidenes, Promising Chiral Building Blocks, by Palladium-Catalyzed Deracemization of Their Alkyl Carbonates (2007)
  • 著者名/発表者名: Takahata, H., Suto, Y., Kato, E., Yoshimura, Y., Ouchi, H.
  • 雑誌名: Adv. Syn. ＆ Cat. 349 ページ: 685-693
• [学会発表] 置換基効果を基盤とするオレフィン識別型エン-イン閉環メタセシス反応の開発究 (2009)
  • 著者名/発表者名: 今堀龍志, 鏑木英里, 高畑廣紀
  • 学会等名: 日本薬学会第129年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-03-26
• [学会発表] ピペリジン型イミノ糖を用いた糖尿病治療薬の開発研究 (2009)
  • 著者名/発表者名: 宮内 沙織、加藤 敦、今堀 龍志、高畑廣紀、足立 伊佐雄
  • 学会等名: 日本薬学会第129年会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 置換基効果を基盤とするオレフィン識別型エン-イン閉環メタセシス反応の開発 (2009)
  • 著者名/発表者名: 今堀 龍志、鏑木 英里、高畑 廣紀
  • 学会等名: 日本薬学会第129年会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] ゴーシェ病治療薬開発を指向する新規アノマー位置換イミノ糖類合成法の開発 (2009)
  • 著者名/発表者名: 今堀 龍志、田口 竜也、尾本 圭介、村上 景一、高畑 廣紀
  • 学会等名: 日本薬学会第129年会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 置換基効果に基づく効率的エン-イン閉環メタセシス反応を利用する2-アルキルイソファゴミン類の合成研究 (2008)
  • 著者名/発表者名: 田口竜也, 今堀龍志, 高畑廣紀
  • 学会等名: 第34回反応と合成の進歩シンポジウム
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2008-11-04
• [学会発表] Allylic Hydroxy group-Accelerated Ring-Closing Enyne Metathesis (AHA-RCEM)を利用する2-alkyl isofagomine類の合成研究 (2008)
  • 著者名/発表者名: 田口竜也, 今堀龍志, 高畑廣紀
  • 学会等名: 第19回万有仙台シンポジウム
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2008-06-21
• [学会発表] 触媒的不斉アリル位アミノ化反応を利用するLevetiracetamの合成研究 (2008)
  • 著者名/発表者名: 今堀龍志、広瀬由美、尾本佳祐、高畑廣紀
  • 学会等名: 日本薬学会第128年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 触媒的不斉アリル位アミノ化反応を用いる2-Alkylisofagomine類の新規合成法の開発 (2008)
  • 著者名/発表者名: 田口竜也、今堀龍志、高畑廣紀
  • 学会等名: 日本薬学会第128年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] ウロン酸型アザ糖類の合成とβ-Glucuronidase阻害活性の評価 (2008)
  • 著者名/発表者名: 大原千明、高橋遼子、宮川達徳、吉村祐一、高畑廣紀、加藤敦、足立伊佐雄
  • 学会等名: 日本薬学会第128年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] アリル位ヒドロキシ基の加速効果を利用する効率的エン-イン閉環メタセシス反応:反応機構解析と活用 (2008)
  • 著者名/発表者名: 今堀龍志,高畑廣紀
  • 学会等名: 日本薬学会第128年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 置換基効果を利用する効率的エン-イン閉環メタセシス反応の開発と応用 (2008)
  • 著者名/発表者名: 小嶋英知、舘山弘貴、三原由起子、高畑廣紀
  • 学会等名: 第6回次世代シンポジウム
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 3,4,5-トリヒドロキシピペコリン酸誘導体の合成β-グルクロニダーゼ阻害活性の評価 (2008)
  • 著者名/発表者名: 吉村祐一、大原千明、高畑廣紀
  • 学会等名: 東北薬科大学ハイテク・リサーチ・シンポジウム
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] Allylic Hydroxy group-Accelerated Ring-Closing Enyne Metathesis (AHA-RCEM)を利用する2-alkyl isofagomine (2008)
  • 著者名/発表者名: 田口竜也、今堀龍志、高畑廣紀
  • 学会等名: 第19回万有仙台シンポジウム
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] ゴーシェ病治療法として期待されるケミカルシャペロン薬の開発を指向する2-alkylisofagomineの合成研究 (2008)
  • 著者名/発表者名: 田口竜也、今堀龍志、高畑廣紀
  • 学会等名: 第46回日本薬学会東北支部大会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] 置換基効果を利用する効率的エン-イン閉環メタセシス反応の開発と応用 (2008)
  • 著者名/発表者名: 今堀龍志、高畑廣紀
  • 学会等名: 第34回反応と合成の進歩シンポジウム
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 置換基効果に基づく効率的エン- イン閉環メタセシス反応を利用する2-アルキルイソファゴミン類の合成 (2008)
  • 著者名/発表者名: 田口竜也、今堀龍志、高畑廣紀
  • 学会等名: 第34回反応と合成の進歩シンポジウム
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 5-アザウロン酸類の合成とβ-グルクロニダーゼ阻害に関する構造活性相関研究 (2008)
  • 著者名/発表者名: 吉村祐一,大原千明,加藤敦,足立伊佐雄,高畑廣紀
  • 学会等名: 第27回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] 3, 4, 5-トリヒドロキシピペコリン酸誘導体の合成とβ-グルクロニダーゼ阻害活性の評価 (2008)
  • 著者名/発表者名: 吉村祐一, 大原千明, 高畑廣紀
  • 学会等名: 東北薬科大学ハイテク・リサーチ・シンポジウム
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] アリル位ハイドロキシ基による加速効果を利用する効率的エン-インメタセシス反応の開発と新規(+)-Isofagomine合成法への展開 (2007)
  • 著者名/発表者名: 今堀龍志,小嶋英知,舘山弘貴,吉村祐一,高畑廣紀
  • 学会等名: 日本薬学会第127年会
  • 発表場所: 富山
• [学会発表] 光学活性3-Hydroxypipecolicacid類の合成 (2007)
  • 著者名/発表者名: 大原千明,高橋遼子,吉村祐一,高畑廣紀
  • 学会等名: 日本薬学会第127年会
  • 発表場所: 富山
• [学会発表] 触媒的不斉アリル化反応を利用するα-1-C-Ethyl-fagomineの合成研究 (2007)
  • 著者名/発表者名: 尾本佳祐,今堀龍志,高畑廣紀
  • 学会等名: 日本薬学会第127年会
  • 発表場所: 富山
• [学会発表] 触媒的不斉アリル化反応を利用するアザ糖類の合成研究 (2007)
  • 著者名/発表者名: 尾本佳祐、井上知佳、今堀龍志、高畑廣紀
  • 学会等名: 東北薬科大学、ハイテク・リサーチ・シンポジウム
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] アリル位置換基効果を利用する効率的エン-イン閉環メタセシス反応の開発 (2007)
  • 著者名/発表者名: 今堀龍志、小嶋英知、舘山弘貴、吉村祐一、高畑廣紀
  • 学会等名: 第33回反応と合成の進歩シンポジウム
  • 発表場所: 長崎
• [学会発表] イソファゴミン類の新規合成研究 (2006)
  • 著者名/発表者名: 小嶋英知,三原由起子、舘山弘貴,今堀龍志,吉村祐一,高畑廣紀
  • 学会等名: 第26回日本糖質学会年会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] エン-イン閉環メタセシス反応を用いる Isofagomine類の新規合成研究 (2006)
  • 著者名/発表者名: 小嶋英知,舘山弘貴,今堀龍志,吉村祐一,高畑廣紀
  • 学会等名: 第45回日本薬学会東北支部大会
  • 発表場所: 山形
• [学会発表] 複素環有機金属試薬の環状ニトロンへの付加反応を利用したアザ-C-ヌクレオシド類の合成 (2006)
  • 著者名/発表者名: 大内秀一, 安田百合香, 高畑廣紀
  • 学会等名: 第36回複素環化学討論会
  • 発表場所: 長崎
• [備考] ホウムページ
  • URL: http://www.tohoku-pharm.ac.jp/laboratory/bunsiya/index.html