研究課題
基盤研究(C)
ミクログリアの活性化がもたらすドパミンニューロン変性等の脳病理変化の機序の解析、ならびに新規の機序が期待される神経保護薬の作用の解析を行った。1.レチノイド受容体RARアゴニストのAm80はIFN-γ/LPSの誘導するドパミンニューロン死を抑制した。Am80は中脳組織におけるBDNF mRNA発現を増大させ、またその保護作用はTrkBキナーゼ阻害薬やBDNF中和抗体によって抑制された。RAR刺激によって産生の増大したBDNFがオートクリン/パラクリン性にドパミンニューロンを保護することが示唆された。2.Sirtuinヒストン脱アセチル化酵素を活性化するresveratrol(Rv1)は、MPP+やトロンビンの誘発するドパミンニューロン死を抑制した。しかし、ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬はMPP+毒性に対するRvlの保護作用に影響を与えなかった。RvlはMPP+による活性酸素種産生増大やグルタチオンの枯渇を抑制し、抗酸化作用がRvlの保護作用に関わることが示唆された。一方、DNAアルキル化薬の誘発するドパミンニューロン死およびp53アセチル化の亢進はRvlやNADによって抑制され、sirtuin活性化作用がドパミンニューロン保護作用に関与する場合もあることが示された。3.IFN-γ/LPS、NOドナー、cGMPアナログは中脳組織にHO-1の発現を誘導した。また、ドパミンニューロンにおいてIFN-γ/LPS処置後に見られるHO-1の誘導は、可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)阻害薬によって抑制された。IFN-γ/LPSの誘導するドパミンニューロン死は、HO-1阻害薬やsGC阻害薬によって増悪され、逆にHO-1活性化薬やcGMPアナログによって抑制された。NO-cGMP経路を介したHO-1の発現誘導がドパミンニューロンの内因性保護機構として機能していることが示唆された。
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