研究課題
基盤研究(C)
生体内に存在する様々な有機化合物は高度に発達した器官である腎臓や肝臓により体外に排出される。この排出を担うのは種々の有機化合物トランスポーターである。ここ10年で、これらのトランスポーターの大部分の分子実体は同定されてきた。しかし,排泄の最終段階を担うOC(organic cation)/H+交換輸送系に関しては20年程前からその存在は知られていたが、いまだにその実体は解明されていなかった。最近申請者はこのトランスポーターのヒト及びマウスにおける分子実体を明らかにすることに成功した(PNAS,2005,)。そのトランスポーターはバクテリアでは多剤耐性に寄与しているMATE(multidrug and toxin extrusion)ファミリーの輸送体のorthologueであり、このトランスポーターをMATE1と名付けた。申請者の研究目的はMATE1トランスポーターの機能と構造の決定及びその輸送メカニズムの解明である。また、MATE1と相互作用し、その輸送活性を調節するような機能タンパク質を探索する。申請者らの行ったWestern解析からMATE1が腎臓におけるmajor proteinであることが明らかになった。この部位では他の有機イオン性化合物輸送体も数種類発現しており、協奏的に有機カチオン排泄に関わっている。このことから、MATE1が何らかの活性調節を受けている可能性が示唆された。現在までに構築した大量発現系を用いてMATE1を精製した。また、MATE1には非常に長いC末端領域が存在する。この領域に焦点を当ててMATE1と相互作用するタンパク質を免疫沈降により調製、マススペクトロメトリーによりプロテオーム解析し、同定中である。また、2-hybrid法を用いた解析等も行っている。
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