| 研究課題/領域番号 |
18590088
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
生物系薬学
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| 研究機関 | 摂南大学 |
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研究代表者 |
伊藤 文昭 摂南大学, 薬学部, 教授 (80111764)
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| 研究分担者 |
西尾 和人 近畿大学, 医学部, 教授 (10208134)
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| 研究期間 (年度) |
2006 – 2007
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| 研究課題ステータス |
完了 (2007年度)
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| 配分額 *注記 |
4,020千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 420千円)
2007年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2006年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
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| キーワード | EGF受容体 / 抗体医薬 / 抗癌剤 / チロシンキナーゼ阻害剤 / 分子標的薬 / ErbB2 / ErbB3 / 非小細胞肺癌 / 抗がん剤 / 非小細胞肺がん / イレッサ / EGF受容体の二量体化 |
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| 研究概要 |
上皮増殖因子受容体(EGFR)ファミリーのメンバーにはEGFR、ErbB2、ErbB3およびErbB4が含まれ、これらメンバー間の二量体化が細胞増殖および生存のシグナル伝達に必須である。通常、このシグナルは厳密に制御されているが、多数の癌で、このシグナル伝達異常が報告されており、EGFRに対するセツキシマブ、ErbB2に対するトラスツズマブなどの抗体医薬が癌の分子標的薬として注目されている。本研究では、EGF受容体に対する抗体(B4G7など)を用いて、その作用メカニズムを詳細に解析した。B4G7は予想に反して、種々のヒト培養癌細胞株の増殖を促進した。増殖促進が最も顕著にみられたヒト非小細胞肺癌株PC-14を用いて、その増殖促進シグナルについて解析した。EGF受容体チロシンキナーゼの特異的な阻害剤AG1478は、B4G7による増殖促進を抑えることはできず、B4G7の増殖促進活性はEGF受容体の活性化を介さないことが示された。さらに、EGF処理ではEGFR/ErbB2の二量体が形成されるのに対し、B4G7はErbB2/ErbB3の形成を促進し、ErbB3のチロシン残基がリン酸化されることが分かった。ErbB2チロシンキナーゼ阻害剤AG825を共存させると、このErbB3のリン酸化は阻害され、B4G7の細胞増殖促進作用も完全に抑えられた。以上の結果、B4G7はEGF受容体に結合して、EGF受容体とErbB2との二量体化を抑え、その結果、ErbB2はErbB3と二量体を形成して増殖シグナルを伝達することが明らかになった。EGF受容体を標的とする抗体は、その抗体が認識するエピトープの違いにより、癌に対して異なる作用を示す可能性、また、EGF受容体に対する抗体を医薬に用いる場合、EGFRだけでなく他のEGFRファミリーの発現も調べることの必要性が示された。
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