臭素化難燃剤の毒性発現の鍵を握る水酸化代謝物の生成とその甲状腺ホルモン撹乱作用

• 研究課題/領域番号: 18590118
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 環境系薬学
• 研究機関: 日本薬科大学
• 研究代表者: 北村 繁幸 日本薬科大学, 薬学部, 教授 (40136057)
• 研究分担者: 藤本 成明 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 准教授 (40243612) ; 柏木 昭彦 広島大学, 理学研究科, 大学院・客員教授 (50106796) ; 太田 茂 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究, 教授 (60160503) ; 杉原 数美 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教 (20271067)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 3,680千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 180千円); 2007年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2006年度: 2,900千円 (直接経費: 2,900千円)
• キーワード: 臭素化難燃剤 / 水酸化代謝物 / 代謝的活性化 / 甲状腺ホルモン活性 / 両生類 / 変態 / 内分泌撹乱活性 / オタマジャクシ / ブロム化難燃剤 / ポリブロモジフェニールエーテル / 甲状腺ホルモン / 内分泌撹乱作用

研究概要

臭素化難燃剤はパソコン、テレビを始めとする家電品あるいは建材の難燃剤として広く使用されている。環境への残留性からダイオキシンにかわる新らたな残留性汚染物質として注目されている。実際に、ヒトあるいは野生動物の体内から臭素化難燃剤あるいはその代謝物が検出されている。その中には、臭素化難燃剤の毒性の一役を担っている活性代謝物も存在すると考えられている。一方、これらの化合物の代謝物の中には.甲状腺ホルモンとの構造類似性が見られることから、甲状腺ホルモン作用を撹乱する可能性が考えられる。そこで、プロム化難燃剤として、polybromodiphenyl ether(PBDEs)を取り上げ、甲状腺ホルモンレセプターと親和性をbinding assayおよびレポーターアッセイ系を用いて検討した。また、in vivoでの影響評価として、オタマジャクシからカエルへの変態を指標とした検討を行った。その結果、甲状腺レセプターに対して、代表的なプロム化難燃剤であるtetrabromobisphenol A(TBBPA)およびいくつかの水酸化PBDEsは強固に結合することを見出した。また、下垂体細胞GH3の増殖および成長ホルモンの分泌を促進し、アゴニスト作用が見られた。さらに、甲状腺ホルモンレセプターとの親和性の構造的要因を検討した結果、4位に水酸基および3,5位にプロム基が必須であった。一方、甲状腺ホルモンはオタマジャクシの変態を促進することが知られている。そこで、オタマジャクシからカエルへの変態(尾の短縮および手足の伸長)を利用して、これらの物質の甲状腺ホルモン撹乱作用を検討した結果、TBBPAおよびいくつかの水酸化PBDEsは甲状腺ホルモンによる変態の促進を著しく阻害した。

研究成果

• [雑誌論文] Comparative study of aryl hydrocarbon receptor ligand activities of six chemicals in vitro and in vivo (2007)
  • 著者名/発表者名: Sugihara, et. al.
  • 雑誌名: Archives of Toxicology 82 ページ: 5-11
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of environmental antiandrogenic chemicals on expression of androgen-responsive genes in rat prostate lobes (2007)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, et. al.
  • 雑誌名: Journal of Health Sciences 53 ページ: 401-405
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] The in vitro metabolism of a pyrethroid insecticide,permethrin,and its hydrolyzed products in rats (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, et. al.
  • 雑誌名: Toxicology 235 ページ: 176-184
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo function of the 5'fianking region of mouse estrogen receptor beta gene. Yoshito Tezuka, Kyoko Takahashi, Tomoharu Suzuki, Shigeyuki Kitamura (2007)
  • 著者名/発表者名: N., Fujimoto, O., Nakajima, S., Kitamura, S., Ohta
  • 雑誌名: J Steroid Biochem Mol Biol 105 ページ: 57-62
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Novel metabolic pathways ofp-n-nonylphenol catalyzed by cytochrome P450 and estrogen recentor bindina activity of new metabolites (2007)
  • 著者名/発表者名: Shigeru, Ohta, Shigeo, Nakamura, Tadahiko, Mashino
  • 雑誌名: Journal of Health Science 53(5) ページ: 552-561
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Effects of environmental antiandrogenic chemicals on expression of androgen -responsive genes in rat prostate lobes (2007)
  • 著者名/発表者名: T., Suzuki, N., Fujimoto, S., Kitamura, S., Ohta
  • 雑誌名: Journal of Health Science 53(4) ページ: 401-405
  • NAID: 110006366919
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The in vitro metabolism of a pyrethroid insecticide, permethrin, and its hydrolyzed oroducts in rats (2007)
  • 著者名/発表者名: Y., Nakamura, K., Sugihara, T., Sone, M., Isobe, S., Ohta, S., Kitamura
  • 雑誌名: Toxicology 235 ページ: 176-184
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Quantitative determination of lobe specificity of mRNA expression of androgen -dependent genes in the rat prostate gland (2007)
  • 著者名/発表者名: T., Suzuki, N., Fujimoto, S., Kitamura, S., Ohta
  • 雑誌名: Endocrine Journal 54(1) ページ: 123-132
  • NAID: 10019479578
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Comparative study of aryl hydrocarbon receptor ligand activities of six chemicals in vitro and in vivo (2007)
  • 著者名/発表者名: K., Sugihara, T., Okayama, S., Kitamura, K., Yamashita, M., Yasuda, S., Miyairi, Y., Minobe, S., Ohta
  • 雑誌名: Archives of Toxicology 82 ページ: 5-11
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Quantitative determination of lobe specificity of mRNA expression of androgen-dependent genes in the rat prostate gland (2007)
  • 著者名/発表者名: Suzuki et al.
  • 雑誌名: Endocrine Journal 54(1) ページ: 123-132
• [雑誌論文] The in vitro metabolism of a pyrethroid insecticide, permethrin, and its hydrolyzed products in tars. Toxicology (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakamura et al.
  • 雑誌名: Toxicology (In press)
• [雑誌論文] Comparative study of aryl hydrocarbon receptor ligand activities of six chemicals in vitro and in vivo (2007)
  • 著者名/発表者名: Sugihara et al.
  • 雑誌名: archives of Toxicology (In press)
• [雑誌論文] Suppression of amphibian metamorphosis by bisphenol A and related chemical substances (2006)
  • 著者名/発表者名: Y., Goto, S., Kitamura, K., Kashiwagi, K., Oofusa, O., Tooi, K., Yoshizato, J., Sato, S., Ohta, A., Kashiwagi
  • 雑誌名: Journal of Health Sciences 52(2) ページ: 160-168
  • NAID: 110006163232
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Effects of stilbene and related compounds on reproductive organs in B6C3F1/Crj mouse H. Fujita, Y. Okimura, T. Utsumi, S. Kitamura, H. Kuroki, T. Otsuki, J. Sasaki, A. Kashiwag (2006)
  • 著者名/発表者名: S., Sanoh, S., Kitamura, R., Kohta, K., Sugihara, S., Ohta, H., Watanabe
  • 雑誌名: Journal of Health Sciences 52(5) ページ: 613-622
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] 4-Hydroxy-3, 5, 3', 4'-tetrachlorobiphenyl induced membrane permeability transition in isolated rat liver mitochondria (2006)
  • 著者名/発表者名: K., Utsumi
  • 雑誌名: J. Clin. Biochem. Nutr. 38 ページ: 167-175
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Suppression of amphibian metamorphosis by bisphenol A and related chemical substances. (2006)
  • 著者名/発表者名: Goto et al.
  • 雑誌名: Journal of Health Sciences 52(2) ページ: 160-168
• [雑誌論文] 4-Hydroxy-3,5,3',4'-tetrachlorobiphenyl induced membrane permeability transition in isolated rat liver mitochondria (2006)
  • 著者名/発表者名: fujita et al.
  • 雑誌名: J. Clin. Biochem. Nutr. 38 ページ: 167-175
• [雑誌論文] Effects of stilbene and related compounds on reproductive organs in B6C3F1/Crj mouse (2006)
  • 著者名/発表者名: Sanoh et al.
  • 雑誌名: Journal of Health Sciences 52(5) ページ: 613-622
• [学会発表] Thyroid hormonal and estrogenic activity of OH-PCB and OH-PBDE in cell culture (2007)
  • 著者名/発表者名: Kitamura, et. al.
  • 学会等名: DIOXIN 2007
  • 発表場所: Tokyo
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Thyroid hormonal and estrogenic activity of OH-PCB and OH-PBDE in cell culture (2007)
  • 著者名/発表者名: S., Kitamura, T., Suzuki, K., Sugihara, N., Uramaru, H., Kuroki, N., Fujimoto, S., Ohta
  • 学会等名: DIOXIN 2007
  • 発表場所: Tokyo Japan
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] The S-oxidation of PCB methyl ulfoxise to PCB methyl sulfone with animal liver microsomes and human cytochrome P450 (2007)
  • 著者名/発表者名: H., Kuroki, H., Nakai, A., Toda, M., Mitsutake, R., Eyanagi, S., Kitamura
  • 学会等名: DIOXIN 2007
  • 発表場所: Tokyo Japan
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Screening of AhR-binding, estrogenic and antiandrogenic activities of benzophenone derivatives used as UV stabilizers and sunscreens (2007)
  • 著者名/発表者名: K., sugihara, S., Shinohara, T., Suzuki, N., Fujimoto, S., Kitamura, S., Ohta
  • 学会等名: DIOXIN 2007
  • 発表場所: Tokyo Japan
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Parabens and phthalates : Their metabolism, AhR ligand activity, estrogenic Activity, and P450-inhibitory activity (2007)
  • 著者名/発表者名: H., Oz-aki, S., Shinohara, S., Tange, K., Sugihara, S., Kitamura, S., Ohta
  • 学会等名: DIOXIN 2007
  • 発表場所: Tokyo Japan
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Metabolism of carbamate pesticides by liver microsomes and plasma of human and rat (2007)
  • 著者名/発表者名: S., Tange, S., Kitamura, K., Sugihara, S., Ohta
  • 学会等名: 8th International ISSX Meeting
  • 発表場所: Sendai Japan
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Developmental changes of aldehyde oxidase activity in liver cytosol of young ehildren (2007)
  • 著者名/発表者名: Y., Tayama, K., Sugihara, S., Kitamura, S., Ohta
  • 学会等名: 8th International ISSX Meeting
  • 発表場所: Sendai Japan
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] In vivo and in vitro metabolism of zaleplon in chimeric mice with humanized liver (2007)
  • 著者名/発表者名: C., Tanoue, K., Sugihara, S., Kitamura, T., Inoue, T., Horie, S., Ohta
  • 学会等名: 8th, International ISSX Meeting
  • 発表場所: Sendai Japan
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Chimeric mice with humanized liver as a model to predict diazepam metabolism in humans. (2007)
  • 著者名/発表者名: T., Inoue, K., Sugihara, S., Kitamura, H., Ohshita, T., Horie, S., Ohta
  • 学会等名: 8th International ISSX Meeting
  • 発表場所: Sendai Japan
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] Toxicology of Organophosphate and Carbamate Compounds (Endocrine disruption by organophosphate and carbamate pesticides) (2006)
  • 著者名/発表者名: Kitamura et al.分担(R.C.Gupta編集)
  • 総ページ数: 763
  • 出版者: Elsevier