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妊娠と薬:胎児における薬物動態変動因子の解明

研究課題

研究課題/領域番号 18590138
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 医療系薬学
研究機関信州大学

研究代表者

松永 民秀  信州大学, 医学部附属病院, 准教授 (40209581)

研究分担者 大森 栄  信州大学, 医学部附属病院, 教授 (70169069)
研究期間 (年度) 2006 – 2007
研究課題ステータス 完了 (2007年度)
配分額 *注記
3,810千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 210千円)
2007年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2006年度: 2,900千円 (直接経費: 2,900千円)
キーワードデキサメタゾン / リファンピシン / プレグネノロンX受容体 / グルココルチコイド受容体 / ヒト胎児肝細胞 / HNF4α / PGC1α / エピジェネティクス / 妊娠 / 胎児 / 薬物療法 / CYP3A4 / CYP3A7 / 卵膜
研究概要

デキサメタゾン(DEX)及びリファンピシン(RIF)によるCYP3A4の誘導には、核内受容体であるプレグネノロンX受容体(PXR)が関与することが知られている。しかし、ヒト胎児肝(HFL)細胞では成人などの成熟した肝細胞と異なりDEXによるCYP3A4の誘導にPXRではなくグルココルチコイド受容体(GR)が直接関与していることを本研究において明らかとした。一方、アデノウイルスによりPXRを過剰発現してもRIFによるCYP3A4の誘導が十分認められなかった。これらの結果より、HFL細胞においてRIFによりCYP3A4が誘導されないのは、PXRの発現が極めて少ないのみならず、核内転写因子であるHNF4α及びPGC1αの低発現が原因であり、これにより成人肝細胞と薬物応答性が異なることが示唆された。一方、胎児と成人肝細胞のRIFに対するCYP3A4の応答性の違いに、遺伝子上流の発現調節領域におけるDNAのメチル化や脱アセチル化などエピジェネティクス制御の寄与は少ないことが確認された。また、サル胚性幹細胞(ES細胞)は、胚様体を形成し、接着培養を行うことで肝細胞へ分化誘導されることが明らかとなった。さらに、肝細胞への分化は、細胞外マトリックスとしてマトリゲルを用いた場合、コラーゲンと比較してはるかに促進されることが明らかとなった。ヒト胎児特異的分子種であるCYP3A7に相当するサル肝細胞の新規分子種をES細胞由来肝細胞にて見出しmCYP3A7と仮に命名、そのDNAをクローニングした。

報告書

(3件)
  • 2007 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2006 実績報告書
  • 研究成果

    (15件)

すべて 2008 2007 2006 その他

すべて 雑誌論文 (7件) (うち査読あり 5件) 学会発表 (8件)

  • [雑誌論文] Formation of large vacuoles induced by cooperative effects of oncostatin m and dexamethasone in human fetal liver cells.2008

    • 著者名/発表者名
      Matsunaga, et. al.,
    • 雑誌名

      Med. Mol. Morphol. 41

      ページ: 53-58

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書 2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Expression of cytochrome P450 and transcription factors during in vitro differentiation of mouse embryonic stem cells into hepatocytes.2008

    • 著者名/発表者名
      Maezawa, et. al.,
    • 雑誌名

      Drug Metabol. Pharmacokin. 23

      ページ: 188-195

    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] 胎児におけるシトクロムP450の発現:肝臓のCYP3A分子種を中心として2008

    • 著者名/発表者名
      松永民秀, 他
    • 雑誌名

      信州医学雑誌 56

      ページ: 7-16

    • NAID

      40015859434

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Comparison of basal gene expression and induction of CYP3As in HepG2 and human fetal liver cells.2007

    • 著者名/発表者名
      Maruyama, et. al.,
    • 雑誌名

      Biol. Pharm. Bull. 30

      ページ: 2091-2097

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書 2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Determination of P-glycoprotein ATPase Activity using Luciferase.2006

    • 著者名/発表者名
      Matsunaga T, Kose E, Yasuda S, Ise H, Ikeda U, Ohmori S
    • 雑誌名

      Biochem Pharm Bull 29巻

      ページ: 560-564

    • NAID

      110005602145

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] ヒト胎児肝細胞におけるCYP3A分子種の発現と誘導2006

    • 著者名/発表者名
      松永民秀
    • 雑誌名

      松医会報 83号

      ページ: 77-79

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Expression of cytochrome P450 and transcription factors during in vitro differentiation of mouse embryonic stem cells into hepatocytes.

    • 著者名/発表者名
      Maezawa, et. al.,
    • 雑誌名

      Drug Metabol. Pharmacokin. (in press)

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] HepG2とヒト胎児肝細胞におけるCYP3Asの基礎的遺伝子発現及び誘導の比較2007

    • 著者名/発表者名
      丸山昌孝, 他
    • 学会等名
      第1回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2007-12-15
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書 2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] ヒト胚性幹細胞由来肝細胞におけるCYP3Aの発現と薬物による誘導: ヒト胎児肝細胞との比較2007

    • 著者名/発表者名
      相川香織, 他
    • 学会等名
      第30回日本分子生物学会年会・第80回日本生化学会大会合同大会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2007-12-12
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] ヒト胚性幹細胞の肝細胞への分化とシトクロムP450の発現解析2007

    • 著者名/発表者名
      松永民秀, 他
    • 学会等名
      第30回日本分子生物学会年会・第80回日本生化学会大会合同大会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2007-12-12
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書 2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] ヒト胚性幹細胞由来肝細胞におけるCYP3Aの発現と薬物による誘導:ヒト胎児肝細胞との比較2007

    • 著者名/発表者名
      相川香織, 他
    • 学会等名
      第30回日本分子生物学会年会・第80回日本生化学会大会合同大会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2007-12-12
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] ヒト胎児肝細胞におけるリファンピシンによるCYP3As誘導を制御する因子の解明2007

    • 著者名/発表者名
      竹澤 崇, 他
    • 学会等名
      第30回日本分子生物学会年会・第80回日本生化学会大会合同大会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2007-12-11
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書 2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] 霊長類胚性肝細胞の肝細胞への分化とP450の発現2007

    • 著者名/発表者名
      松永民秀, 他
    • 学会等名
      第5回ながの遺伝子発現調節研究会
    • 発表場所
      諏訪
    • 年月日
      2007-11-24
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書 2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] オンコスタチンMとデキサメタゾン処理にて形成されるヒト胎児肝細胞内空胞様小器官の性質とその同定2007

    • 著者名/発表者名
      松永民秀, 他
    • 学会等名
      平成19年度中部乳酸菌研究会
    • 発表場所
      伊豆
    • 年月日
      2007-11-16
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書 2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] ヒト胎児肝細胞におけるCYP3Aの誘導とその機構解析2007

    • 著者名/発表者名
      松永民秀, 他
    • 学会等名
      日本法中毒学会 第26年会
    • 発表場所
      延岡
    • 年月日
      2007-06-08
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書 2007 研究成果報告書概要

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公開日: 2006-04-01   更新日: 2016-04-21  

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