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トポイソメラーゼI阻害薬の腎排泄機構の解明に基づく個別化投与設計法の基盤構築

研究課題

研究課題/領域番号 18590139
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 医療系薬学
研究機関金城学院大学 (2007)
三重大学 (2006)

研究代表者

水谷 秀樹  金城学院大学, 薬学部, 准教授 (80397504)

研究分担者 奥田 真弘  三重大学, 医学部附属病院, 教授 (70252426)
平工 雄介  三重大学, 大学院・医学系研究科, 講師 (30324510)
研究期間 (年度) 2006 – 2007
研究課題ステータス 完了 (2007年度)
配分額 *注記
3,810千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 210千円)
2007年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2006年度: 2,900千円 (直接経費: 2,900千円)
キーワード薬物トランスポータ / 薬物腎排泄 / 抗がん剤 / イリノテカン / トポテカン / アポトーシス
研究概要

抗がん剤であるI型DNAトポイソメラーゼ阻害薬のイリノテカン及びトポテカンの腎排泄機構を明らかにするため、培養細胞を用いた輸送実験、ラットを用いたクリアランス実験、並びに薬物トランスポータの遺伝子発現系細胞(hOAT1細胞、hOAT3細胞)を用いた薬物輸送の速度論的解析を実施した。
トポテカンのヒドロキシ酸体(A-TPT)のラット臓器取込みクリアランス(CL)は、腎臓≒肝臓>肺>小腸≒心臓>脳の順に高く、臓器特異的な分布を示すことが明らかになった。さらに、A-TPTの腎取込みには、腎特異的な有機アニオン輸送系の関与が示唆された。hOAT3細胞におけるA-TPTの輸送はvector細胞に比べ顕著に促進されたが、hOAT1細胞における輸送には変動が認められなかった。さらに、A-TPTの輸送はhOAT1細胞、hOAT3細胞ともに促進されなかった。これらの結果から、A-TPTの腎移行には少なくともOAT3が一部関与するものと考えられた。
イリノテカン、トポテカンによる臓器障害をアポトーシス誘導の観点から評価することについては、ヒト培養細胞HL-60およびHL-60由来で活性酸素種の1つである過酸化水素の耐性株であるHP100細胞を用いた。その結果、SN-38、トポテカンのアポトーシスには、過酸化水素が関与することが示唆され、イリノテカンのアポトーシス誘導機構の1つとして、イリノテカンによるDNA切断→細胞内H_2O_2の上昇→ミトコンドリア傷害→caspase-3の活性化→アポトーシス誘導に至る経路の存在が示唆された。
今後、さらにイリノテカン、トポテカンによる臓器障害をアポトーシス誘導の観点から評価し、臓器障害の検出法を確立し、Pharmacokinetics及びPharmacodynamicsの観点から臓器障害における薬物トランスポータの役割を検証する予定である。

報告書

(3件)
  • 2007 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2006 実績報告書
  • 研究成果

    (35件)

すべて 2008 2007 2006

すべて 雑誌論文 (20件) (うち査読あり 9件) 学会発表 (15件)

  • [雑誌論文] Mechanism of UVA-dependent DNA damage induced by an antitumor drug dacarbazine in relation to its photogenotoxicity2008

    • 著者名/発表者名
      Iwamoto T
    • 雑誌名

      Pharm Res. 25

      ページ: 598-604

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Mechanism of UVA-dependent DNA damage induced by an antitumor drug dacarbazine in relation to its photogenotoxicity.2008

    • 著者名/発表者名
      Iwamoto T
    • 雑誌名

      Pharm Res. 25

      ページ: 598-604

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書 2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] 抗がん剤による活性酸素種を介したDNA損傷及びアポトーシス誘導機構の解明2007

    • 著者名/発表者名
      水谷 秀樹
    • 雑誌名

      薬学雑誌 127

      ページ: 1837-1842

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] iNOS-dependent DNA damage in patients with malignant fibrous histiocytoma in relation to prognosis2007

    • 著者名/発表者名
      Hoki Y
    • 雑誌名

      Cancer Sci. 98(2)

      ページ: 163-168

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Nitrative and oxidative DNA damage in cervical intraepithelial neoplasia associated with human papilloma virus infection2007

    • 著者名/発表者名
      Hiraku Y
    • 雑誌名

      Cancer Sci. 98

      ページ: 964-972

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Mechanism of DNA damage and apoptosis induced by anticancer drugs through generation of reactive oxygen species.2007

    • 著者名/発表者名
      Mizutani H
    • 雑誌名

      Yakugaku Zasshi 127

      ページ: 1837-1842

    • NAID

      110006439686

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] iNOS-dependent DNA damage in patients with malignant fibrous histiocytoma in relation to prognosis.2007

    • 著者名/発表者名
      Hoki Y
    • 雑誌名

      Cancer Sci. 98

      ページ: 163-168

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Nitrative and oxidative DNA damage in cervical intraepithelial neoplasia associated with human papilloma virus infection.2007

    • 著者名/発表者名
      Hiraku Y
    • 雑誌名

      Cancer Sci. 98

      ページ: 964-972

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] 抗がん剤による活性酸素種を介したDNA損傷及びアポトーシス誘導機構の解明2007

    • 著者名/発表者名
      水谷秀樹
    • 雑誌名

      薬学雑誌 127

      ページ: 1837-1842

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Nitrative and oxidative DNA damage in cervical intraepithelial neoplasi a associated with human papilloma virus infection.2007

    • 著者名/発表者名
      Hiraku Y
    • 雑誌名

      Cancer Sci. 98

      ページ: 964-972

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] iNOS-dependent DNA damage in patients with malignant fibrous histi ocytoma in relation to prognosis.2007

    • 著者名/発表者名
      Hoki Y
    • 雑誌名

      Cancer Sci. 98(2)

      ページ: 163-168

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Interactions of fluoroquinolone antibacterials,DX-619 and levofloxacin,with creatinine transport by renal organic cation transporter hOCT22006

    • 著者名/発表者名
      Okuda M
    • 雑誌名

      Drug Metab Pharmacokinet. 21(5)

      ページ: 432-436

    • NAID

      10018307170

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Androgen receptor is responsible for rat organic cation transporter 2 gene regulation but not for rOCT1 and rOCT32006

    • 著者名/発表者名
      Asaka J
    • 雑誌名

      Pharm Res. 23(4)

      ページ: 697-704

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] iNOS-dependent DNA damage via NF-kappaB expression in hamsters infected with Opisthorchis viverrini and its suppression by the antihelminthic drug praziquantel2006

    • 著者名/発表者名
      Pinlaor S
    • 雑誌名

      Int J Cancer. 119(5)

      ページ: 1067-1072

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Interactions of fluoroquinolone antibacterials, DX-619 and levofloxacin, with creatinine transport by renal organic cation transporter hOCT2.2006

    • 著者名/発表者名
      Okuda M
    • 雑誌名

      Drug Metab Pharmacokinet. 21

      ページ: 432-436

    • NAID

      10018307170

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Androgen receptor is responsible for rat organic cation transporter 2 gene regulation but not for rOCT1 and rOCT3.2006

    • 著者名/発表者名
      Asaka J
    • 雑誌名

      Pharm Res. 23

      ページ: 697-704

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] iNOS-dependent DNA damage via NF-kappaB expression in hamsters infected with Opisthorchis viverrini and its suppression by the antihelminthic drug praziquantel.2006

    • 著者名/発表者名
      Pinlaor S
    • 雑誌名

      Int J Cancer 119

      ページ: 1067-1072

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Interactions of fluoroquinolone antibacterials, DX-619 and levofloxacin, with creatinine transport by renal organic cation transporter hOCT2.2006

    • 著者名/発表者名
      Okuda M
    • 雑誌名

      Drug Metab Pharmacokinet 21(5)

      ページ: 432-436

    • NAID

      10018307170

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Androgen receptor is responsible for rat organic cation transporter 2 gene regulation but not for rOCT1 and rOCT3.2006

    • 著者名/発表者名
      Asaka J
    • 雑誌名

      Pharm Res. 23(4)

      ページ: 697-704

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] iNOS-dependent DNA damage via NF-kappaB expression in hamsters infected with Opisthorchis viverrini and its suppression by the antih elminthic drug praziquantel.2006

    • 著者名/発表者名
      Pinlaor S
    • 雑誌名

      Int J Cancer. 119(5)

      ページ: 1067-1072

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [学会発表] トポイソメラーゼI阻害剤Topotecanの腎輸送における有機アニオントランスポータ3(OAT3)の関与2008

    • 著者名/発表者名
      松田 紘子
    • 学会等名
      日本薬学会第128年会
    • 発表場所
      横浜市
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] 培養腸上皮細胞Caco-2におけるSN-38の輸送特性:ラクトン体とカルボン酸体との比較2008

    • 著者名/発表者名
      上野 友介
    • 学会等名
      日本薬学会第128年会
    • 発表場所
      横浜市
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書 2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] 肝虚血再灌流障害によるCyclosporine Aの消化管吸収変動とその要因2008

    • 著者名/発表者名
      池村 健治
    • 学会等名
      日本薬学会第128年会
    • 発表場所
      横浜市
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書 2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] 腎尿細管側底膜のPilsicainide輸送における有機カチオントランスポータOCT2の役割2008

    • 著者名/発表者名
      伊藤 真弓
    • 学会等名
      日本薬学会第128年会
    • 発表場所
      横浜市
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書 2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] 急性期胆汁うっ滞時のシメチジンの体内動態変動における有機カチオントランスポータOCT2の役割2008

    • 著者名/発表者名
      倉田 朋彦
    • 学会等名
      日本薬学会第128年会
    • 発表場所
      横浜市
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書 2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] Organic anion transporter 3(OAT3) mediates kidney transport of topotecan, a topoisomerase I inhibitor.2008

    • 著者名/発表者名
      Matsuda H.
    • 学会等名
      the 128th Annual Meeting of the Pharmaceutical Society of Japan
    • 発表場所
      Yokohama
    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] Characteristics of SN-38 transport in human intestinal epithelial cell line Caco-2 : Comparison between lactone and carboxylic acid forms of SN-38.2008

    • 著者名/発表者名
      Ueno Y.
    • 学会等名
      the 128th Annual Meeting of the Pharmaceutical Society of Japan
    • 発表場所
      Yokohama
    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] Effect of liver ischemia-reperfusion injury on intestinal absorption of cyclosporine A in rat.2008

    • 著者名/発表者名
      Ikemura K.
    • 学会等名
      the 128th Annual Meeting of the Pharmaceutical Society of Japan
    • 発表場所
      Yokohama
    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] Role of organic cation transporter 2 in pilsicainide transport across basolateral membranes of renal tubules.2008

    • 著者名/発表者名
      Ito M.
    • 学会等名
      the 128th Annual Meeting of the Pharmaceutical Society of Japan
    • 発表場所
      Yokohama
    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] Role of organic cation transporter 2 in altered pharmacokinetics of cimetidine in rats with acute biliary obstruction2008

    • 著者名/発表者名
      Kurata T.
    • 学会等名
      the 128th Annual Meeting of the Pharmaceutical Society of Japan
    • 発表場所
      Yokohama
    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] トポイソメラーゼI阻害剤Topotecanの腎輸送における有機アニオントランスポータ3 (OAT3)の関与2008

    • 著者名/発表者名
      松田紘子
    • 学会等名
      日本薬学会第128年会
    • 発表場所
      横浜市
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] トポイソメラーゼI阻害薬イリノテカンによる活性酸素生成を介したアポトーシス誘導機構2007

    • 著者名/発表者名
      水谷 秀樹
    • 学会等名
      日本薬学会第127年会
    • 発表場所
      富山市
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] トポイソメラーゼ阻害薬による活性酸素を介したアポトーシス誘導機構2007

    • 著者名/発表者名
      水谷 秀樹
    • 学会等名
      第1回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
    • 発表場所
      東京
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書 2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] Mechanism of apoptosis induced by irinotecan, a topoisomerase I inhibitor, through generation of reactive oxygen species2007

    • 著者名/発表者名
      Mizutani H.
    • 学会等名
      the 127th Annual Meeting of the Pharmaceutical Society of Japan
    • 発表場所
      Toyama
    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] Mechanism of apoptosis induced by topoisomerase inhibitors through generation of reactive oxygen species2007

    • 著者名/発表者名
      Mizutani H.
    • 学会等名
      the 1st Symposium for Clinical Pharmaceutical Scientists
    • 発表場所
      Tokyo
    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要

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公開日: 2006-04-01   更新日: 2016-04-21  

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