| 研究課題/領域番号 |
18590163
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
医療系薬学
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| 研究機関 | 国立医薬品食品衛生研究所 |
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研究代表者 |
川西 徹 国立医薬品食品衛生研究所, 薬品部, 部長 (40124383)
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| 研究分担者 |
石井 明子 (渡部 明子) 国立医薬品食品衛生研究所, 生物薬品部, 室長 (50291117)
鈴木 琢雄 国立医薬品食品衛生研究所, 生物薬品部, 主任研究官 (10415466)
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| 研究期間 (年度) |
2006 – 2007
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| 研究課題ステータス |
完了 (2007年度)
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| 配分額 *注記 |
4,010千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 510千円)
2007年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
2006年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
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| キーワード | FcRn / Fcドメイン / 受容体 / タンパク質性医薬品 / 血中半減期 / タンパク質 / 医薬品 / タンバク質 / 体内動態 |
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| 研究概要 |
Fcドメイン含有タンパク質の血中濃度の維持において主要な役割を果たすと考えられるFc受容体FcRnについて、タンパク質性医薬品の体内動態制御における役割を明らかにするため、(1)表面プラズモン共鳴(SPR)を使用したFcRnとFcドメイン含有タンパク質の結合特性解析法の確立、(2)FcRnとFcドメイン含有タンパク質医薬品の結合特性の評価、(3)FcRnを介したFcドメイン含有タンパク質の輸送量測定系の検討、(4)FcRnの発現調節に関する検討を行い、以下の結果を得た。
(1)FcRn細胞外ドメインをセンサーチップに固定したSPR解析系を構築し、測定条件を最適化することができた。(2)Fcドメインを持つタンパク質性医薬品として、ヒト抗体(アダリムマブ)、ヒト化抗体(ダクリズマブ、オマリズマブ)、キメラ型抗体(インフリキシマブ)、Fc融合タンパク質(エタネルセプト、アレファセプト)について、FcRnとの結合親和性の比較を行った結果、血中半減期とFcRn結合親和性に相関が認められ、これらの医薬品の血中濃度維持においてFcRnとの相互作用が重要であることが示唆された。(3)ビオチン化したインフリキシマブ(0.1〜10ng/ml)を定量可能なELISA系を構築した。ビオチン化インフリキシマブでパルスラベルしたヒト血管内皮細胞における培養上清中のビオチン化インフリキシマブ濃度を測定することができた。(4)ヒト臍帯静脈由来血管内皮細胞では、炎症性サイトカイン(TNFα、IL-1β、IL-6)によりFcRnの発現が抑制された。Fcドメインを持つタンパク質性医薬品は炎症性サイトカインの関わる疾患の治療に用いられることが少なくないが、これらのサイトカイン濃度が上昇している状態ではFcRnを介したFcドメイン含有タンパク質の血中濃度維持機能が低下している可能性が考えられる。
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