ミトコンドリアと滑面小胞体による細胞膜でのカルシウム流入の二面性制御

• 研究課題/領域番号: 18590211
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生理学一般
• 研究機関: 名古屋学芸大学
• 研究代表者: 久場 健司 名古屋学芸大学, 管理栄養学部, 教授 (60080561)
• 研究分担者: 久場 雅子 名古屋学芸大学, 管理栄養学部, 准教授 (90351212) ; 日暮 陽子 名古屋学芸大学, 管理栄養学部, 助教 (30325633)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 3,800千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 300千円); 2007年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2006年度: 2,500千円 (直接経費: 2,500千円)
• キーワード: 褐色脂肪細胞 / ミトコンドリア / 滑面小胞体 / Ca^<2+>遊離 / 容量性Ca^<2+>流入 / β_3受容体 / α_1受容体 / エネルギーバランス / α1受容体 / カルシウムイオン / 脱共役 / Ca^<2+>誘起性Ca^<2+>遊離 / ノルアドレナリン

研究概要

褐色脂肪組織は〓歯類や発育期の人の熱産生器官であり、エネルギー消費器官としてもエネルギーバランスの調節に重要な役割を果たしている。褐色脂肪細胞では、交感神経活動によるβ_3受容体の活性化を介して、中性脂質分解によるミトコンドリア内膜のH^+電気化学勾配の増加と脱共役タンパク質(UCP)の活性化により熱産生をする。この過程は、α_1受容体の活性化によるイノシトール3燐酸により誘起されるCa^<2+>の遊離と容量性Ca^<2+>流入(SOC)を介する細胞内Ca^<2+>濃度([Ca^<2+>]_i)により促進される。
本研究では、UCPの活性化によるミトコンドリアからのCa^<2+>の遊離が滑面小胞体からのCa^<2+>遊離とSOCの活性化を明らかにし、更にUCPの活性化による細胞膜での新しいCa^<2+>流入機構を発見した。脱共役剤(FCCP等)の作用やβ活性剤によるUCPの活性化によるミトコンドリアの膜電位の減少の結果、Ca^<2+>遊離が起こり、遊離されたCa^<2+>は局所のフォスフォリパーゼCを活性化し、ERからのCa^<2+>遊離とそれに続くSOCを活性化する。一方、ERからのCa^<2+>遊離はミトコンドリアからのCa^<2+>遊離またはCa^<2+>蓄積を起こす。また、ミトコンドリアの膜電位の減少は細胞膜のSOCとは異なるCa^<2+>流入経路を活性化する。これらの新しいCa^<2+>機序は、Ca^<2+>依存性脱水素酵素の活性化を介するTCAサイクルの促進に寄与し、ノルアドレナリンやその他のホルモンによるエネルギーバランスの精細な調節に寄与すると考えられる。さらに、この機序は、UCPを有する骨格筋等の細胞にも共通するエネルギー収支調節の一般的な機序の可能性があり、また、この異常は肥満発症の原因となる可能性もある。

研究成果

• [雑誌論文] Bidirectional Ca^<2+>-coupling of mitochondria with the endoplasmic reticulum and regulation of multimodal Ca^<2+> entries in rat brown adipocytes (2007)
  • 著者名/発表者名: Kuba, M., Higure, Y., Susaki, H., Hayato, R. and Kuba, K.
  • 雑誌名: Amer.J.Physiol. 292
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhancement of Ca^<2+>-induced Ca^<2+> release by cyclic ADP-ribose in frog motor nerve terminals (2007)
  • 著者名/発表者名: Hachisuka, J., Soga-Sakakibara, S., Kubota, M., Narita, K. Kuba, K.
  • 雑誌名: Neuroscience 146 ページ: 123-131
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of human CD38/ADP-ribosyl cyclase enhances acetyl choline-induced Ca^<2+> signalling in rodent NG108-15 neuroblastoma cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Higashida, H., Bowden, S.E.H., Yokoyama, S. Salmina, A., Hashii, M., Hoshi, N., Zhang, J.-S., Knyjnik, R., Noda, M., Zhong, Z.G., Jin, D., Higashida, K., Takeda, H., Akita, T., Kuba, K., Yamagishi, S., Shimizu, N., Takasawa, S., Okamoto, H. and Robbins, J.
  • 雑誌名: Neurosci Res. 57 ページ: 339-346
  • NAID: 10024413034
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional Ca^<2+>-coupling among mitochondrion,endoplasmic reticulum and plasmalemma in thermogenic brown adipocytes:Possible roles in energy consumption (2007)
  • 著者名/発表者名: Kuba, M., Higure, Y., Hayato, R., Susaki, H.and Kuba, K.
  • 雑誌名: Annual Report of Institute of Health and Nutrition, Nagoya University of Arts and Sciences 1 ページ: 41-54
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Bidirectional Ca^<2+>-coupling of mitochondria with the endoplasmic reticulum and regulation of multimodal Ca^<2+> entries in rat brown adipocytes. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kuba, M., Higure, Y., Susaki, H., Hayato, R. Kuba, K.
  • 雑誌名: Amer. J. Physiol. 292
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Overexpression of human CD38/ADP-ribosyl cyclase enhances acetylcholine-induced Ca^<2+> signalling in rodent NG108-15 neuroblastoma cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Higashida, H., Bowden, S. E. H., Yokoyama, S. Salmina, A., Hashii, M., Hoshi, N., Zhang, J.-S., Knyjnik, R., Noda, M., Zhong, Z. G., Jin, D., Higashida, K., Takeda, H., Akita, T., Kuba, K., Yamagishi, S., Shimizu, N., Takasawa, S., Okamoto, H., Robbins, J.
  • 雑誌名: Neurosci Res. 57 ページ: 339-346
  • NAID: 10024413034
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] (2007) Enhancement of Ca^<2+>-induced Ca^<2+> release by cyclic ADP-ribose in frog motor nerve terminals. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hachisuka, J., Soga-Sakakibara, S., Kubota, M., Narita, K. Kuba, K.
  • 雑誌名: Neuroscience. 146 ページ: 123-131
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Functional Ca^<2+>-coupling among mitochondrion, endoplasmic reticulum and plasmalemma in thermogenic brown adipocytes : Possible roles in energy consumption. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kuba, M., Higure, Y., Hayato, R., Susaki, H., Kuba, K.
  • 雑誌名: Annual Report of Institute of Health and Nutrition, Nagoya University of Arts and Sciences. 1 ページ: 41-54
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Enhancement of Ca^<2+>-induced Ca<2+> release by cyclic ADP-ribose in frog motor nerve terminals. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hachisuka, J., Soga-Sakakibara, S., Kubota, M., Narita, K. Kuba, K.
  • 雑誌名: Neuroscience 146 ページ: 123-131
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of human CD38/ADP-ribosyl cyclase enhances acetylcholine-induced Ca^<2+> signalling in rodent NG108-15 neuro blastoma cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Higashida, H., Bowden, S. E. H., Yokoyama, S. Salmina, A., Hashii, M., Hoshi, N., Zhang, J.-S., Knyjnik, R., Noda, M., Zhong, Z. G., Jin, D., Higashida, K., Takeda, H., Akita, T., Kuba, K., Yamagishi, S., Shimizu, N. Takasawa, S., Okamoto, H. and Robbins, J.
  • 雑誌名: Neurosci Res. 57 ページ: 339-346
  • NAID: 10024413034
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bidirectional Ca^<2+>- coupling of mitochondria with the end oplasmic reticulum and regulation of multimodal Ca^<2+> entries in rat brown adipocytes (2007)
  • 著者名/発表者名: Kuba, M., Higure, Y., Susaki, H., Hayato, R. and Kuba, K.
  • 雑誌名: Amer. J. Physiol. 292
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bidirectional Ca^<2+> coupling of mitochondria With the endoplasimic reticulum and regulation of multimodal Ca^<2+> entries in rat brown adipocytes (2007)
  • 著者名/発表者名: Kuba, M.
  • 雑誌名: American Journal of Physiology, Cell Physiology 292
• [雑誌論文] Enhancement of Ca^<2+> release by cyclic ADP-ribose in frog motor nerve terminals. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hachisuka, J.
  • 雑誌名: Neuroscience 146 ページ: 123-131
• [雑誌論文] Overexpression of human CD38/ADP-ribosyl cyclase enhances acetylcholine-induced Ca^<2+> signalling in rodent NG108-15 neuroblastoma cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Higashida, H.
  • 雑誌名: Neuroscience Research 57 ページ: 339-346
• [学会発表] Bidirectional Ca^<2+> coupling between endoplasmic reticulum,mito-chondria and multimodal regulation of plasmalemmal Ca^<2+> entry in rat brown adipocytes (2008)
  • 著者名/発表者名: Hayato, R., Higure, Y., Kuba, M. and Kuba, K.
  • 学会等名: 第85回日本生理学会大会
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 2008-03-25
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Effects of high fat diet and cholic acids on adrenergic Ca^<2+> signaling and thermogenesis in brown adipocytes (2008)
  • 著者名/発表者名: R. Hayato, Y. Higure, M. Kuba and K. Kuba
  • 学会等名: 第85回日本生理学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-03-25
• [学会発表] Bile acid intake enhances noradrenaline-induced Ca^<2+> signaling and thermogenesis in brown adipocytes of high fat-fed mice (2007)
  • 著者名/発表者名: Hayato, R., Higure, Y., Kuba, M. and Kuba, K.
  • 学会等名: 第84回日本生理学会大会
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 2007-03-20
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Sequential activation of Ca^<2+> release at mitochondria and ER and plasmalemmal Ca^<2+> entry by the β-action of noradrenaline in rat brown adipocytes (2007)
  • 著者名/発表者名: Higure, Y., Hayato, R., Kuba, M. and Kuba, K.
  • 学会等名: 第84回日本生理学会大会
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 2007-03-20
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] acid intake enhances noradrenaline-induced Ca^<2+> signaling and thermogenesis in brown adipocytes of high fat-fed mice. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hayato, R., Higure, Y., Kuba, M., Kuba, K. Bile
  • 学会等名: The Proceedings of the 84th Annual Meeting.
  • 発表場所: Osaka, Japan
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Sequential activation of Ca^<2+> release at mitochondria and ER and plasrnalemmal Ca^<2+> entry by the β-action of noradrenaline in rat brown adipocytes. (2007)
  • 著者名/発表者名: Higure, Y., Hayato, R., Kuba, M., Kuba, K.
  • 学会等名: The Proceedings of the 84th Annual Meeting.
  • 発表場所: Osaka, Japan
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Bidirectional Ca^<2+> coupling between endoplasmic reticulum, Mitochon dria and multimodal regulation of plasmalemmal Ca^<2+> entry in rat brown adi pocytes. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hayato, R., Higure, Y., Kuba, M., Kuba, K.
  • 学会等名: The Proceedings of the 85th Annual Meeting.
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Functional Ca^<2+> coupling between the endoplasmic reticulum,mitochondria and the plasma membrane in rat brown adipocytes (2006)
  • 著者名/発表者名: Hayato, R., Higure, Y., Kuba, M. and Kuba, K.
  • 学会等名: The 63th Congress of the Federation of Asian and Oceanin Physiological Societies
  • 発表場所: 韓国、ソウル
  • 年月日: 2006-10-16
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Activation of multimodal plasmalemmal Ca^<2+> entries via mitochondrial uncoupling by the β-action of noradrenaline in rat brown adipocytes (2006)
  • 著者名/発表者名: Higure, Y., Hayato, R., Kuba, M. and Kuba, K.
  • 学会等名: The 63th Congress of the Federation of Asian and Oceanin Physiological Societies
  • 発表場所: 韓国、ソウル
  • 年月日: 2006-10-16
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Functional Ca^<2+> coupling between the endoplasmic reticulum, mitochondria and the plasma membrane in rat brown adipocytes. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hayato, R., Higure, Y., Kuba, M., Kuba, K.
  • 学会等名: The 63th Congress of the Federation of Asian and Oceanin Physiological Societies.
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Activation of multimodal plasmalemmal Ca^<2+> entries via mitochondrial uncoupling by the β-action of noradrenaline in rat brown adipocytes. (2006)
  • 著者名/発表者名: Higure, Y., Hayato, R., Kuba, M., Kuba, K.
  • 学会等名: The 63th Congress of the Federation of Asian and Oceanin Physiological Societies.
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より