特異的阻害薬を用いた心臓循環系におけるT型カルシウムチャネルの役割の研究

• 研究課題/領域番号: 18590243
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 東邦大学
• 研究代表者: 田中 光 東邦大学, 薬学部, 教授 (40236617)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 4,010千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 510千円); 2007年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2006年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
• キーワード: T型カルシウムチャネル / ジヒドロピリジン / 心拍数 / 活動電位 / 洞房結節 / エホニジピン / 心収縮力 / 幼若期 / 心臓 / 自動能

研究概要

T型Ca^<2+>チャネルは一般に良く知られたL型Ca^<2+>チャネルとは異なる分布、性質を有し、心臓の自動能や生理活性物質の分泌など様々な機能に関与する可能性があることから、新たな創薬ターゲットとして注目されている。申請者は自らが見出した世界初の選択的遮断薬R(-)-efonidipineを用いて正常な心臓におけるT型Ca^<2+>チャネルの役割について検討した。摘出心筋標本を用いた検討により、T型Ca^<2+>チャネルは成体心筋の収縮には関与していないが、胎児期心筋では収縮力に一部寄与していること、それがエンドセリンIやアンギオテンシンIIの陽性変力作用にも一部関与していることがわかった。ガラス微小電極法によるウサギ、モルモット、マウスなどの洞房結節標本の活動電位記録と単離心筋細胞を用いた電流測定を組み合わせた検討により、小動物ほど心拍数が高いという傾向がT型Ca^<2+>チャネルの寄与の違いで一部説明できることを明らかにした。ウサギ洞房結節ではラセミ体のefonidipineにより緩徐脱分極相のslopeの著明な減少が起きるのに、R(-)-efonidipineではほとんど影響が見られなかった。そこでS(+)-efonidipineについて検討したところ、最近洞房結節に存在することが判明したL型Ca^<2+>チャネルの一種であるCaV3.2を遮断する効果があることが判明した。Ca^<2+>チャネルのうち、マウスではT型Ca^<2+>チャネル、ウサギではCaV3.2が洞房結節活動電位の緩徐脱分極に寄与すると結論できた。心拍数を決定している要因が心筋の種類や状態により異なっていることが判明したことから、今後病態モデル動物の心臓についても同様の情報を蓄積することにより、各種病態に応じて薬理学的に心拍数を制御することが可能になると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Species difference in the contribution of T-type calcium current to cardiac pacemaking as revealed by R(-)-efonidipine (2008)
  • 著者名/発表者名: Hikaru TANAKA, et. al.
  • 雑誌名: J.Pharmacol.Sci. 107 ページ: 99-102
  • NAID: 10024320633
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Membrane-labelled MDCK cells and confocal microscopy for the analyses of cellular volume and morphology (2008)
  • 著者名/発表者名: Naoko IIDA-TANAKA, Hikaru TANAKA, et. al.
  • 雑誌名: Biol.Pharm.Bull. 34 ページ: 731-734
  • NAID: 110006680516
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intracellular mechanisms and receptor types for endothelia-1-induced positive and negative inotropy in mouse ventricular myocardium (2008)
  • 著者名/発表者名: Iyuki NAMEKATA, Hikaru TANAKA, et. al.
  • 雑誌名: Naunyn-Schmied.Arch.Pharmacol. 376 ページ: 386-395
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Species difference in the contribution of T-type calcium current to cardiac pacemaking as revealed by R(-)-efonidipine (2008)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, H., Komikado, C., Namekata, I., Nakamura, H., Suzuki, M., Tsuneoka, Y., Shigenobu, K., Takahara, A
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci 107 ページ: 99-102
  • NAID: 10024320633
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Membrane-labelled MDCK cells and confocal microscopy for the analyses of cellular volume and morphology (2008)
  • 著者名/発表者名: Iida-Tanaka, N., Namekata, I., Tamura, M., Kawamata, Y., Kawanishi, T., Tanaka, H
  • 雑誌名: Biol. Pharmaceut. Bull 34 ページ: 731-734
  • NAID: 110006680516
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Intracellular mechanisms and receptor types for endothelin- 1-induced positive and negative inotropy in mouse ventricular myocardium. (2008)
  • 著者名/発表者名: Namekata, I., Fujiki, S., Kawakami, Y., Moriwaki, R., Takeda, K., Kawanishi, T., Takahara, A., Shigenobu, K., Tanaka, H
  • 雑誌名: Naunyn Schmied Arch. Pharmacol 376 ページ: 386-395
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Species difference in the contribution of T-type calcium current to cardiac pacemaking as revealed by R(-)-efonidipine. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hikaru TANAKA, et. al.
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci. (in press)
  • NAID: 10024320633
  • 査読あり
• [雑誌論文] Membrane-labelled MDCK cells and confocal microscopy for the analyses of cellular volume and morphology. (2008)
  • 著者名/発表者名: Naoko IIDA-TANAKA, Hikaru TANAKA, et. al.
  • 雑誌名: Biol. Pharm. Bull. 34 ページ: 731-734
  • NAID: 110006680516
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intracellular mechanisms and receptor types for endothelin-1-induced positive and negative inotropy in mouse ventricular myocardium. (2008)
  • 著者名/発表者名: Iyuki NAMEKATA, Hikaru TANAKA, et. al.
  • 雑誌名: Naunyn-Schmied. Arch. Pharmacol. 376 ページ: 386-395
  • 査読あり
• [雑誌論文] (R)-ACX,a pancreatic beta-cell selective sulfonylurea,does not aggravate myocardial ischemia-reperfusion damage (2007)
  • 著者名/発表者名: Iyuki NAMEKATA, Hikaru TANAKA, et. al.
  • 雑誌名: Eur.J.Pharmacol. 577 ページ: 211-218
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of intracellular Ca^<2+> in the regulatory volume decrease after hyposmotic swelling in MDCK cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Naoko IIDA-TANAKA, Hikaru TANAKA, et. al.
  • 雑誌名: J.Pharmacol.Sci. 104 ページ: 397-401
  • NAID: 10024315429
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endocardial endothelium-dependent positive inotropy by Ca^<2+> pump inhibitors:posible involvement of store-operated Ca^<2+> entry (2007)
  • 著者名/発表者名: Kazuhide NISHIMARU, Hikaru TANAKA, et. al.
  • 雑誌名: Pharmacology 80 ページ: 200-206
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of arrhythmogenic profile in a canine model of chronic atrioventricular block by comparing in vitro effects of the class III antiarrhythmic drug nifekalant on the ventricular action potential indices between normal heart and atrioventricular block heart (2007)
  • 著者名/発表者名: Akira TAKAHARA, Hikaru TANAKA, et. al.
  • 雑誌名: J.Pharmacol.Sci. 103 ページ: 181-18
  • NAID: 10024312542
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of the Na^+/Ca^<2+> exchanger in ouabain-induced inotropy and arrhythmogenesis in guinea-pig myocardium as revealed by SEA0400 (2007)
  • 著者名/発表者名: Hikaru TANAKA, et. al.
  • 雑誌名: J.Pharmacol.Sci. 103 ページ: 241-246
  • NAID: 10024312778
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] (R)-ACX, a pancreatic b-cell selective sulfonylurea, does not aggravate myocardial ischemia-reperfusion damage (2007)
  • 著者名/発表者名: Namekata, I., Yamaguchi, Y., Moriguchi, S., Yamazaki, S., Terasawa, A., Yamagishi, R., Aikawa, T., Saito, T., Kurashima, K., Seri, K., Imamura, Y., Akita, H., Shigenobu, K., Tanaka. H
  • 雑誌名: Eur. J. Pharmacol 577 ページ: 211-218
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Involvement of intracellular Ca^<2+> in the regulatory volume decrease after hyposmotic swelling in MDCK cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Iida-Tanaka, N., Namekata, I., Kaneko, M., Tamura, M., Kawanishi, T., Nakamura, R., Shigenobu, K., Tanaka, H
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci 104 ページ: 397-401
  • NAID: 10024315429
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Endocardial endothelium-dependent positive inotropy by Ca<2+> pump inhibitors : possible involvement of store-operated Ca<2+> entry. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nishimaru, K., Fujiki, S., Tanaka, Y., Tanaka, H., Shigenobu, K
  • 雑誌名: Pharmacology 80 ページ: 200-206
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Analysis of arrhythmogenic profile in a canine model of chronic atrioventricular block by comparing in vitro effects of the class III antiarrhythmic drug nifekalant on the ventricular action potential indices between normal heart and atrioventricular block heart (2007)
  • 著者名/発表者名: Takahara, A., Nakamura, H., Nouchi, H., Tamura, T., Tanaka, T., Shimada, H., Tamura, M., Tsuruoka, N., Takeda, K., Tanaka, H., Shigenobu, K., Hashimoto, K., Sugiyama, A
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci 103 ページ: 181-188
  • NAID: 10024312542
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Involvement of the Na^+/Ca^+ exchanger in ouabaininduced inotropy and arrhythmogenesis in guinea-pig myocardium as revealed by SEAO400 (2007)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, H., Shimada, H., Namekata, I., Kawanishi, T., lida-Tanaka, N., Shigenobu, K
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci 103 ページ: 241-246
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] (R)-ACX, a pancreatic beta-cell selective sulfonylurea, does not aggravate myocardial ischemia-reperfusion damage. (2007)
  • 著者名/発表者名: Iyuki NAMEKATA, Hikaru TANAKA, et. al.
  • 雑誌名: Eur. J. Pharmacol. 577 ページ: 211-218
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of intracellular Ca^<2+> in the regulatory volume decrease after hyposmotic swelling in MDCK cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Naoko IIDA-TANAKA, Hikaru TANAKA, et. al.
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci. 104 ページ: 397-401
  • NAID: 10024315429
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endocardial endothelium-dependent positive inotropy by Ca^<2+> pump inhibitors: possible involvement of store-operated Ca^<2+> entry. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kazuhide NISHIMARU, Hikaru TANAKA, et. al.
  • 雑誌名: Pharmacology 80 ページ: 200-206
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of arrhythmogenic profile in a canine model of chronic atrioventricular block by comparing in vitro effects of the class III antiarrhythmic drug nifekalant on the ventricular action potential indices between normal heart and atrioventricular block heart. (2007)
  • 著者名/発表者名: Akira TAKAHARA, Hikaru TANAKA, et. al.
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci. 103 ページ: 181-188
  • NAID: 10024312542
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of the Na^+/Ca^<2+> exchanger in ouabain-induced inotropy and arrhythmogenesis in guinea-pig myocardium as revealed by SEA0400. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hikaru TANAKA, et. al.
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci. 103 ページ: 241-246
  • NAID: 10024312778
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhancement of methoxamine-induced contractile responses of rat ventricle in streptozotocin-induced diabetes is associated with α1Aadrenoceptor upregulation (2006)
  • 著者名/発表者名: Katsuo KAMAKA, Hikaru TANAKA, et. al.
  • 雑誌名: Acta.Physiol.Scand. 188 ページ: 173-183
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blockade by NIP-142 of carbachol-induced action potential shortening and GIRK 1/4 channel (2006)
  • 著者名/発表者名: Tomoyuki MATSUDA, Hikaru TANAKA, et. al.
  • 雑誌名: J.Pharmacol.Sci. 101 ページ: 303-310
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Quantitative fluorescence measurement of cardiac Na^+/Ca^<2+> exchanger inhibition by kinetic analysis in stably transfected HEK293 cells (2006)
  • 著者名/発表者名: Iyuki NAMEKATA, Hikaru TANAKA, et. al.
  • 雑誌名: J.Pharmacol.Sci. 101 ページ: 356-360
  • NAID: 10018236708
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduction by SEA0400 of myocardial ischemia-induced cytoplasmic and mitochondrial Ca^<2+> overload (2006)
  • 著者名/発表者名: Iyuki NAMEKATA, Hikaru TANAKA, et. al.
  • 雑誌名: Eur.J.Pharmacol. 533 ページ: 108-115
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhancement of methoxamine-induced contractile responses of rat ventricle in streptozotocin-induced diabetes is associated with αlAadrenoceptor upregulation (2006)
  • 著者名/発表者名: Kamata, K., Satoh, T., Matsumoto, T., Noguchi, E., Taguchi, K., Kobayashi, T., Tanaka, H., Shigenobu, K
  • 雑誌名: Acta. Physiol. Scand 188 ページ: 173-183
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Blockade by NIP-142 of carbachol-induced action potential shortening and GIRK 1/4 channel (2006)
  • 著者名/発表者名: Matsuda, T., Ito, M., Ishimaru, S., Tsuruoka, N., Saito, T., Iida-Tanaka, N., Hashimoto, N., Yamashita, T., Tsuruzoe, N., Tanaka, H., Shigenobu, K
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci 101 ページ: 303-310
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Quantitative fluorescence measurement of cardiac Na+/Ca2+ exchanger inhibition by kinetic analysis in stably transfected HEK293 cells (2006)
  • 著者名/発表者名: Namekata, I., Kawanishi, T., Iida-Tanaka, N., Tanaka, H., Shigenobu, K
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci 101 ページ: 356-360
  • NAID: 10018236708
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Reduction by SEA0400 of myocardial ischemia-induced cytoplasmic and mitochondrial Ca^<2+> overload (2006)
  • 著者名/発表者名: Namekata, I., Shimada, H., Kawanishi, T., Tanaka, H., Shigenobu, K
  • 雑誌名: Eur. J. Pharmacol 533 ページ: 108-115
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Tanaka H., Shigenobu K. : Quantitative fluorescence measurement of cardiac Na^+/Ca^<2+> exchanger inhibition by kinetic analysis in stably transfected HEK293 cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: 行方衣由紀, 川西徹, 飯田田中直子, 田中光, 重信弘毅
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci. 101 ページ: 356-360
• [雑誌論文] Reduction by SEA0400 of myocardial ischemia-induced cytoplasmic and mitochondrial Ca^<2+> overload. (2006)
  • 著者名/発表者名: 行方衣由紀, 島田英朗, 川西徹, 田中光, 重信弘毅
  • 雑誌名: Eur. J. Pharmacol. 533 ページ: 108-115
• [雑誌論文] Blockade by NIP-142 of carbachol-induced action potential shortening and GIRK 1/4 channel. (2006)
  • 著者名/発表者名: 松田智行, 伊藤美恵, 石丸小夜子, 鶴岡範子, 齋藤智亮, 橋本哲郎, 田中光, 重信弘毅
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci. 101 ページ: 303-310
• [学会発表] モルモット摘出肺静脈の活動電位に対するカリウムチャネル抑制薬の影響 (2008)
  • 著者名/発表者名: 杉本貴彦
  • 学会等名: 第81回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-03-19
• [学会発表] 心筋の興奮収縮機構の多様性 (2008)
  • 著者名/発表者名: 田中光
  • 学会等名: 第81回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-03-18
• [学会発表] 洞房結節活動電位の緩徐脱分極相にα1Dチャネル電流が寄与する:S(+)-efonidipineを用いた検討 (2008)
  • 著者名/発表者名: 小川亨
  • 学会等名: 第81回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-03-18
• [学会発表] 低浸透圧負荷に対するMDCK細胞の減少性容積制御の細胞内Ca2+イオン依存性 (2008)
  • 著者名/発表者名: 行方衣由紀
  • 学会等名: 第81回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-03-18
• [学会発表] 発達に伴うニワトリ心室筋活動電位再分極相の変化 (2008)
  • 著者名/発表者名: 野内秀明
  • 学会等名: 第81回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-03-18
• [学会発表] L/T型カルシウム拮抗薬エホニジピンの反射性頻脈に対する抑制効果 (2008)
  • 著者名/発表者名: 宇野洋司
  • 学会等名: 第81回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-03-18
• [学会発表] SERCA活性化薬によるSTZ誘発性糖尿病マウス摘出心室筋のCa2+排出と弛緩機能の改善 (2008)
  • 著者名/発表者名: 大原皆人
  • 学会等名: 第81回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-03-18
• [学会発表] T型Ca2+チャネルの心臓ペースメーカー活動への寄与は動物種で異なる (2007)
  • 著者名/発表者名: 恒岡弥生
  • 学会等名: 第1回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-12-15
• [学会発表] QT延長を誘発する薬剤の検出モデルとしてのニワトリ胚心筋の有用性 (2007)
  • 著者名/発表者名: 木股幹雄
  • 学会等名: 第1回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-12-15
• [学会発表] 鶏胚心筋を用いた薬物の催不整脈性評価法 (2007)
  • 著者名/発表者名: 野内秀明
  • 学会等名: 第117回日本薬理学会関東部会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-10-06
• [学会発表] モルモット肺静脈の電気生理学的特性 (2007)
  • 著者名/発表者名: 島田英朗
  • 学会等名: 第24回日本心電学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2007-10-05
• [学会発表] Utility of the embryonic chick ventricle as a new model to QT-interval prolonging drugs. (2007)
  • 著者名/発表者名: Iyuki NAMEKATA, Hikaru TANAKA, et. al.
  • 学会等名: The 2007 Autumn Meeting of The British Society for Cardiovascular Research
  • 発表場所: London
  • 年月日: 2007-09-09
• [学会発表] Embryonic chick myocardium as a sensitive model for prediction of drug-induced QT-interval prolongation (2007)
  • 著者名/発表者名: Iyuki NAMEKATA, Hikaru TANAKA, et. al.
  • 学会等名: The 2007 Autumn Meeting of The British Society for Cardiovascular Research
  • 発表場所: Edinburgh
  • 年月日: 2007-09-07
• [学会発表] AQP3 confers resistance to osmotic stress in MDCK cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Mai TAMURA, Hikaru TANAKA, et. al.
  • 学会等名: The 5th International Conference of Aquaporin
  • 発表場所: Nara
  • 年月日: 2007-07-15
• [学会発表] ミトコンドリアCa2+動態に対するSEA0400の影響 (2007)
  • 著者名/発表者名: 行方衣由紀
  • 学会等名: 第116回日本薬理学会関東部会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-06-02
• [学会発表] Effect of R(-)-efonidipine,a selective T-type Ca^<2+> channel blocker,on myocardial automaticity (2006)
  • 著者名/発表者名: Chisa KOMIKADO, Hikaru TANAKA, et. al.
  • 学会等名: The 23rd Annual Meeting of ISHR Japanese Section
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2006-12-01
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Effect of R(-)-efonidipine, a selective T-type Ca^<2+> channel blocker, on myocardial automaticity (2006)
  • 著者名/発表者名: Komikado, C., Shimada, H., Takeda, K., Namekata, I., Kawanishi, T., Tanaka, H., Shigenobu, K
  • 学会等名: The 23rd Annual Meeting of ISHR Japanese Section
  • 発表場所: Chiba
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [備考] 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • URL: http://www.mnc.toho-u.ac.jp/v-lab/shinkin/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.mnc.toho-u.ac.jp/v-lab/shinkin/index.html