研究課題
基盤研究(C)
本科研費によって、次のような業績を得た。1)PPARγ刺激薬であるピオグリタゾンを糖尿病ラットに慢性投与すると、転写因子のサブユニットであるj-junの発現が減少し、preproET-1の発現が減少した。血中ET-1濃度も減少し、ET-1が減少することによって、NAD(P)Hoxidaseの発現も減少し、スーパーオキシドの産生も減少した。これらの一連の反応により、内皮細胞の機能が著明に改善した。つまり、糖尿病時にはPPARγ低下→AP-1増加増加→エンドセリン-1増加→NAD(P)Hoxidase発現増加という経路を経て内皮細胞の機能減弱(動脈硬化誘発)と云う仮説が成り立つことになる(Free Rad Biol Med 42:993-1007,2007)。2)2型糖尿病ラット(OLETF)の腸間膜動脈標本において、EDHFを介する弛緩反応は著明に減弱した。この原因として、収縮性のプロスタノイド(thromboxane A_2)の産生が増加しており、このthromboxane A_2が EDHF を介する弛緩反応を著明に減弱することが明らかとなった(Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol.293:H1480-H1490,2007;Free Rad Biol Med 41:1289-1303.2006)。OLETFにメトホルミンを慢性投与すると、減弱していたEDHFを介する弛緩反応は著明に改善した。メトホルミンを慢性投与すると、TXA2の合成が抑制されたので、この作用により EDHF を介した弛緩反応が改善したものと思われる。アディポネクチン及びメトホルミンは共にAMPKに作用してその作用を発揮することから、AMPKの作動薬であるAICARを前処置してみたところ、メトホルミン投与と同様な結果が得られた。つまり、アディポネクチンはTXA2の合成を抑制する可能性がある。
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