| 研究課題/領域番号 |
18590247
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
薬理学一般
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| 研究機関 | 金沢医科大学 |
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研究代表者 |
西尾 眞友 金沢医科大学, 医学部, 教授 (80156041)
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| 研究分担者 |
石橋 隆治 金沢医科大学, 看護学部, 教授 (60184561)
吉田 純子 金沢医科大学, 医学部, 講師 (20064628)
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| 研究期間 (年度) |
2006 – 2007
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| 研究課題ステータス |
完了 (2007年度)
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| 配分額 *注記 |
3,760千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 360千円)
2007年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2006年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
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| キーワード | 動脈硬化 / カルシウムシグナリング / 一酸化窒素 / カルシウム拮抗薬 / 細胞増殖抑制 / G1期停止 / pRB / p21^<Waf1 / Cip1> / p21 / カルシウム動態 / 容量性カルシウム流入 |
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| 研究概要 |
動脈硬化は虚血性心疾患や脳血管障害などさまざまの疾患を起こす要因となるため、動脈硬化の薬物による予防・治療法の開発が重要な課題になってきている。動脈硬化の進展には血管平滑筋細胞の異常な増殖が深く関わっているので、その増殖を制御することが動脈硬化の予防・治療につながると考えられる。本研究では、抗動脈硬化作用が示唆されているカルシウム拮抗薬をツールとして用い、カルシウムイオンと一酸化窒素の細胞増殖における機能を解析した。カルシウム拮抗薬の標的であるL型Ca^<2+> channelを欠くヒト扁平上皮がんA431細胞を標的細胞として用いた。細胞増殖解析の結果、アムロジピンなどのジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬が、容量性カルシウム流入の抑制を介してA431細胞の増殖を抑制することがわかった。また、容量性カルシウム流入を担うイオンチャネルの分子実体であるTRPC(canonical transient receptor protein)サブファミリーのうち、TRPC1とTRPC5がA431細胞に発現していることを確認した。更に細胞周期進行においても細胞内カルシウムイオン上昇が必要であるが、アムロジピンはA431細胞の細胞周期をG1期で停止させた。この時、G1期からS期進行に必須であるpRB(retinoblastoma protein)のリン酸化レベルは低下し、cyclin D1やcyclin dependent kinase 4(CDK4)など細胞周期関連因子のタンパク質発現レベルおよびそれらのキナーゼ活性が低下した。一方、細胞周期回転の抑制因子であるp21^<Waf1/Cip1>タンパク質の発現は亢進した。動脈硬化の進展にp21^<Waf1/Cip1>蛋白質が抑制的に作用していることが示唆されていることから、本蛋白質が動脈硬化予防薬の新規分子標的となる可能性が示された。
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