| 研究概要 |
胃・十二指腸アルカリ分泌におけるPGE_2およびNOの促進機序、ならびにアルカリ分泌の局所性調節に関与するホスポジエステラーゼ(PDE)サブタイプの検索、および炭酸水による促進機序について検討し、以下の結果を得た。
1.PGE_2のアルカリ分泌促進作用に関与するEP受容体サブタイプについて、最近開発されたサブタイプ選択的なEP1、EP3、EP4拮抗薬を用いて検討し、胃ではEP1受容体およびCa^<2+>、十二指腸ではEP3/EP4受容体およびCa^<2+>/cAMPを介することを確認することができた(Aihara, et. al., Life Science,80,2446-2453,2007)。NOR3(NOの供与体)もcGMPを介して胃・十二指腸アルカリ分泌を促進するが、この作用はメチレンブルー、インドメタシンおよびSC-560の前処置によって抑制されるが、ロフェコキシブは影響を与えなかった。一方、NOR3は胃・十二指腸においでPGE_2産生を増大させた、胃アルカリ分泌はEP1拮抗薬により、また十二指腸アルカリ分泌はEP3/EP4拮抗薬により抑制された。即ち、NOのアルカリ分泌促進作用はcGMP依存性にCOX-1を活性化し、PGE_2を介して発現するものと推察された。
2.炭酸水の管腔内適用はラット胃・十二指腸のアルカリ分泌を増大させた。胃における反応は炭酸脱水酵素(CA)阻害薬であるアセタゾールアミド(AZ)によって完全に抑制されるが、十二指腸での反応はAZにより部分的かつ有意に抑制され、インドメタシンおよび知覚神経麻痺によっても有意に抑制された。炭酸水は十二指腸粘膜においてPGE_2産生を増大した。すなわち、炭酸水によるアルカリ分泌促進は胃と十二指腸で異なり、胃では主としてCA依存的に細胞内で変換されたHCO_3^-を起源とするのに対し、十二指腸ではCA依存性のHCO_3^-分泌に加え、CAにより変換され血中側に排出されたH^+がPGE_2産生や知覚神経を介してHCO_3^-分泌を生じるものと推察された。この過程はNHE1阻害薬やNBC阻害薬によっても抑制されることから、H^+の細胞外への排出はH^+/HCO_3^-交換およびNa^+/H^+交換体を介して生じるものと推察された(Sasaki, et. al., Inflammopharmacology,15,223-228,2007)。
3.摘出マウスの胃・十二指腸を用い、PGE_2およびNOR3によるアルカリ分泌反応に対するサブタイプ選択的PDE阻害薬の影響を検討した。十二指腸におけるPGE_2の作用はPDEIおよびIII阻害薬によって増大したが、NOR3作用はPDEIによってのみ有意に増大した。一方、胃におけるPGE_2の作用は如何なるPDE阻害薬によっても影響を受けなかったが、NOR3の作用はPDEIおよびVの阻害薬によって有意に増大した。すなわち、十二指腸ではPDEIおよびIIIが、また胃ではPDEIおよびVがアルカリ分泌の局所性調節に関与していることが判明した(Hayashi, et. al., Biochemical Pharmacology,74,1507_1513,2007)。
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