新しいペア型受容体によるマクロファージ/樹状細胞機能の正と負の制御

• 研究課題/領域番号: 18590256
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 岡澤 秀樹 群馬大学, 生体調節研究所, 助教 (80334126)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 4,020千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 420千円); 2007年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2006年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
• キーワード: 樹状細胞 / マクロファージ / 貪食 / サイトカイン / SHPS-1 / チロシンリン酸化 / チロシンホスファターゼ

研究概要

研究代表者はイムノグロブリンスーパーファミリーに属する受容体型分子SHPS-1が、その細胞外リガンドであるCD47と細胞間シグナル伝達系を構成し細胞運動や貪食を負に制御する機構であることを明らかにしてきている。SHPS-1は、マクロファージや樹状細胞に高発現を認め、細胞質領域にチロシンリン酸化部位をもち、細胞質型チロシンホスファターゼSHP-1/SHP-2と結合し細胞内にシグナルを伝えると考えられる。
研究代表者は、本研究において、SHPS-1の変異体を発現させた培養マクロファージ細胞RAW細胞を用いた検討を行い、SHPS-1を介した貪食抑制には、SHPS-1の細胞内領域のチロシンリン酸化だけでなく、細胞内領域全体が必要であること、さらにはCD47との相互作用に依存しないSHPS-1による貪食抑制機構が存在することを見いだした。また、LPSやpoly (I:C)によるToll-like receptor刺激に対してSHPS-1細胞内変異体発現により、TLR3またはTLR4を介した炎症性サイトカイン分泌が亢進した。またその際、NFκBの活性化を認めた。以上のことからSHPS-1は、TLR4またはTLR3依存性のサイトカイン分泌に対しては抑制的に働くと考えられた。
また、SHPS-1のノックアウトマウスでは、実験的脳脊髄炎(EAE)の発症が抑制されることを見いだした。EAEの誘導に用いたMOGペプチドに対するT cellの反応性増殖とインターフェロンγなどのサイトカイン分泌が、SHPS-1ノックアウトマウスで低下していた。SHPS-1が自己免疫疾患の発症に関与することが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Negative regulation by SHPS-1 of Toll-like receptor-dependent proinflammatory cytokine production in macrophages. (2008)
  • 著者名/発表者名: Miyake, A., 他
  • 雑誌名: Genes to Cells 13 ページ: 209-219
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Negative regulation by SHPS-1 of Toll-like receptor-dependent proinflammatory cytokine production in macrophages (2008)
  • 著者名/発表者名: Miyake, A., Murata, Y., Okazawa. H., Ikeda, H., Niwayama, Y., Ohnishi, H., Hirata, Y., Matozaki, T.
  • 雑誌名: Genes to Cells 13 ページ: 209-219
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Negative regulation by SHPS-1 of Toll-like receptor-dependent proinflammatory cytokine production in macrophages (2008)
  • 著者名/発表者名: Miyake, A., 他
  • 雑誌名: Genes to Cells 13 ページ: 209-219
  • 査読あり
• [雑誌論文] Resistance to experimental autoimmune encephalomyelitis and impaired T cell priming by dendritic cells in Src homology 2 domain-containing protein tyrosine phosphatase substrate-1 mutant mice. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tomizawa, T., 他
  • 雑誌名: Journal of Immunology 179 ページ: 869-877
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation by Src homology 2 domain-containing protein tyrosine phosphatase substrate-1 of α-Galactosylceramide-induced antimetastatic activity and Th1 and Th2 responses of NKT cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Okajo, J., 他
  • 雑誌名: Journal of Immunology 178 ページ: 6164-6172
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Resistance to experimental autoimmune encephalomyelitis and impaired T cell priming by dendritic cells in Src homology 2 domain-containing protein tyrosine phosphatase substrate-1 mutant mice (2007)
  • 著者名/発表者名: Tomizawa, T., Kaneko, Y., Kaneko, Y., Saito, Y., Ohnishi, H., Okajo, J., Okuzawa, C., Ishikawa-Sekigami, T., Murata, Y., Okazawa. H., Okamoto, K., Nojima, Y., Matozaki, T.
  • 雑誌名: Journal of Immunology 179 ページ: 869-877
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Regulation by Src homology 2 domain-containing protein tyrosine phosphatase substrate-1 of α-Galactosylceramide-induced antimetastatic activity and Th1 and Th2 responses of NKT cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Okajo, J., Kaneko, Y., Murata, Y., Tomizawa, T., Okuzawa, C., Saito, Y., Kaneko, Y., Ishikawa-Sekigami, T., Okazawa. H., Ohnishi, H., Matozaki, T., and Nojima, Y.
  • 雑誌名: Journal of Immunology 178 ページ: 6164-6172
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Resistance to experimental autoimmune encephalomyelitis and impaired Tcell priming by dendritic cells in Src homology 2 domain-containing protein tyrosine phosphatase substrate-1 mutant mice (2007)
  • 著者名/発表者名: Tomizawa, T., 他
  • 雑誌名: Journal of Immumlogy 179 ページ: 869-877
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation by Src homology 2 domain-containing protein tyrosine phosphatase substrate-1 of α-Galactosylceramide-induced antimetastatic activity and Th1 and Th2 responses of NKT cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Okajo, J., 他
  • 雑誌名: Journal of Immunology 178 ページ: 6164-6172
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation by src homology 2 domain-containing protein tyrosine phosphatase substrate-1 of _-Galactosylceramide-induced antimetastatic activity and Th1 and Th2 responses of NKT cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Okajo, J. 他
  • 雑誌名: Journal of Immunology (印刷中)
• [雑誌論文] Mutational analysis of the mechanism of negative regulation by Src homology 2 domain-containing protein tyrosine phosphatase substrate-1 of phagocytosis in macrophages. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ikeda, H., 他
  • 雑誌名: Journal of Immunology 177 ページ: 3123-3132
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Src homology 2 domain-containing protein tyrosine phosphatase substrate-1 regulates the induction of Langerhans cell maturation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Fukunaga, A., 他
  • 雑誌名: European Journal of Immunology 3 ページ: 3216-3226
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutational analysis of the mechanism of negative regulation by Src homology 2 domain-containing protein tyrosine phosphatase substrate-1 of phagocytosis in macrophages (2006)
  • 著者名/発表者名: Ikeda, H., Okazawa. H., Ohnishi, H., Murata, Y., Oldenborg, P. -A., and Matozaki, T.
  • 雑誌名: Journal of Immunology 177 ページ: 3123-3132
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Src homology 2 domain-containing protein tyrosine phosphatase substrate-1 regulates the induction of Langerhans cell maturation (2006)
  • 著者名/発表者名: Fukunaga, A., Nagai, H., Yu, X., Oniki, S., Okazawa. H., Motegi, S., Suzuki, R., Honma, N., Matozaki, T., Nishigori, C., and Horikawa, T.
  • 雑誌名: European Journal of Immunology 3 ページ: 3216-3226
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Mutational Analysis of the Mechanism of Negative Regulation by SRC homology 2 domain-containing protein tyrosine phosphatase substrate-1 of Phagocytosis in Macrophages. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ikeda, H. 他
  • 雑誌名: Journal of Immunology 177巻・5号 ページ: 3123-3132
• [雑誌論文] Src homology 2 domain-containing protein tyrosine phos-phatase substrate 1 regulates the induction of Lancerhans cell maturation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Fukunaga, A. 他
  • 雑誌名: European Journal of Immunology 3巻・12号 ページ: 3216-3226
• [雑誌論文] CD47 promotes neuronal development through Src- and FRG/Vav2-mediated activation of Rac and Cdc42. (2006)
  • 著者名/発表者名: Murata, T., 他
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 26巻・48号 ページ: 1239-1240
• [雑誌論文] Enhanced phagocytosis of CD47-deficient red blood cells by splenic macrophages requires SHPS-1. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa-Sekigami, T. 他
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communication 343巻・4号 ページ: 1197-1200
• [雑誌論文] CD47 regulation of epithelial cell spreading and migration, and its signal transduction. (2006)
  • 著者名/発表者名: Shinohara M. 他
  • 雑誌名: Cancer Science 97巻・9号 ページ: 889-895
• [学会発表] SHPS-1によるToll-like receptorを介したサイトカイン産生の制御 (2007)
  • 著者名/発表者名: 三宅 敦子, 他
  • 学会等名: BMB2007第30回日本分子生物学会年会第80回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜ヨコハマグランドインターコンチネンタルホテル(横浜)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] CD47-SHPS-1シグナルシステムの機能とその分子機構 (2007)
  • 著者名/発表者名: 的崎 尚, 他
  • 学会等名: BMB2007第30回日本分子生物学会年会第80回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜ヨコハマグランドインターコンチネンタルホテル(横浜)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Regulation by SHPS-1 of skin immunity and of Toll-like receptor-mediated cytokine production (2007)
  • 著者名/発表者名: Motegi, S., 他
  • 学会等名: 第37回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪(東京)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] An essential role of SHPS-1 in proper development of dendritic cells for induction of Th17-mediated autoimmune diseases (2007)
  • 著者名/発表者名: Saito, Y., 他
  • 学会等名: 第37回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪(東京)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Regulation by SHPS-1 of Toll-like receptor-mediated cytokine production in macrophages (2007)
  • 著者名/発表者名: Miyake, A., 他
  • 学会等名: 第37回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪(東京)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] SHPS-1による皮膚免疫とToll様受容体を介したサイトカイン産生の制御 (2007)
  • 著者名/発表者名: Motegi, S., 他
  • 学会等名: 日本癌学会第66回総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] マクロファージにおけるSHPS-1によるTol1-1ike receptorを介したサイトカイン産生の制御 (2007)
  • 著者名/発表者名: Miyake, A., 他
  • 学会等名: 第6回生体機能研究会
  • 発表場所: 箱根プリンスホテル・レークサイドアネックス(箱根)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Negative regulation by SHPS-1 of Toll-like receptor mediated cytokine production by macrophages (2007)
  • 著者名/発表者名: Miyake, A., 他
  • 学会等名: EuroPhosphatases2007 "Protein Phosphatases in Health and Disease"
  • 発表場所: Aveiro Portugal
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] An essential role of SHPS-1 in development of Th17-mediated inflammatory autoimmune diseases (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi, H., 他
  • 学会等名: EuroPhosphatases2007 "Protein Phosphatases in Health and Disease"
  • 発表場所: Aveiro Portugal
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Roles of SHPS-1 and its family protein SIRPβ in regulation of macrophage phagocytosis (2007)
  • 著者名/発表者名: Okazawa, H., 他
  • 学会等名: 第59回日本細胞生物学会大会第40回日本発生生物学会大会合同大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場(福岡)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Roles of SHPS-1 and its family protein SIRPβ in regulation of macrophage phagocytosis (2007)
  • 著者名/発表者名: Okazawa, H., Motegi, S., Ikeda, H., Morimoto, N., Ishikawa-Sekigami, T., Hayashi, A., Murata, Y., Ohnishi, H., Matozaki, T.
  • 学会等名: The 59th annual meeting of the Japan Society for Cell Biology The 40th annual mmeting of the Japanese Society of Developmental Biologists
  • 発表場所: Fukuoka
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] An essential role of SHPS-1 in development of Th17-mediated inflammatory autoimmune diseases (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi, H., Kaneko, Y., Okazawa, H., Murata, Y., Matozaki, T.
  • 学会等名: EuroPhosphatases 2007 "Protein Phosphatases in Health and Disease"
  • 発表場所: Aveiro Portugal
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Negative regulation by SHPS-1 of Toll-like receptor mediated cytokine production by macrophages (2007)
  • 著者名/発表者名: Miyake, A., Murata, Y., Okazawa, H., Ikeda, H., Onhishi, H., Hirata, Y., Matozaki, T.
  • 学会等名: EuroPhosphatases 2007 "Protein Phosphatases in Health and Disease"
  • 発表場所: Aveiro Portugal
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Negative regulation by SHPS-1 of Toll-like receptor-mediated cytokine production by macrophages (2007)
  • 著者名/発表者名: Miyake, A., Murata, Y., Okazawa, H., Ikeda, H., Niwayama, Y., Onhishi, H., Hirata, Y., Matozaki, T.
  • 学会等名: The 6th Conference of Biofunctions
  • 発表場所: Hakone
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Regulation by SHPS-1 of skin immunity and of Toll-like receptor-mediated cytokine production (2007)
  • 著者名/発表者名: Motegi, S., Okazawa, H., Kobayashi, H., Murata, Y., Ohnishi, H., Ishikawa, O., Matozaki, T.
  • 学会等名: The 66th annual meeting of the Japanese Cancer Asociation
  • 発表場所: PacificoYokohama
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Regulation by SHPS-1 of Toll-like receptor-mediated cytokine production by macrophages (2007)
  • 著者名/発表者名: Miyake, A., Murata, Y., Okazawa, H., Ikeda, H., Onhishi, H., Hirata, Y., Matozaki, T.
  • 学会等名: The 37th annual meeting of the Japanese Society for Immunology
  • 発表場所: Tokyo
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] An essential role of SHPS-1 in proper development of dendritic cells for induction of Th17-mediated autoimmune diseases (2007)
  • 著者名/発表者名: Saito, Y., Kaneko, Y., Kaneko, Y., Okuzawa, C., Sekigami, T., Okajo, J., Tomizawa, T., Murata, Y., Okazawa, H., Onhishi, H., Matozaki, T., Nojima, Y.
  • 学会等名: The 37th annual meeting of the Japanese Society for Immunology
  • 発表場所: Tokyo
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Regulation by SHPS-1 of skin immunity and of Toll-like receptor-mediated cytokine production (2007)
  • 著者名/発表者名: Motegi, S., Okazawa, H., Kobayashi, H., Murata, Y., Ohnishi, H., Ishikawa, O., Matozaki, T.
  • 学会等名: The 37th annual meeting of the Japanese Society for Immunology
  • 発表場所: Tokyo
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Functions and the molecular mechanism of the CD47-SHPS-1 System (2007)
  • 著者名/発表者名: Matozaki T., Ohnishi, H., Okazawa, H., Murata, Y.
  • 学会等名: BMB2007
  • 発表場所: Pacifico Yokohama
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Regulation by SHPS-1 of Toll-like receptor-mediated cytokine production by macrophages (2007)
  • 著者名/発表者名: Miyake, A., Murata, Y., Okazawa, H., Ikeda, H., Onhishi, H., Hirata, Y., Matozaki, T.
  • 学会等名: BMB2007
  • 発表場所: Pacifico Yokohama
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] An essential role of SHPS-1 in development of Th17-mediated inflammatory autoimmune diseases (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi, H., 他
  • 学会等名: EuroPhosphatases 2007"Protein Phosphatases in Health and Disease"
  • 発表場所: Aveiro Portugal
• [学会発表] Negative regulation by SHPS-l of Toll-like receptor mediated cytokine production by macrophages (2007)
  • 著者名/発表者名: Miyake, A., 他
  • 学会等名: EuroPhosphatases 2007 "Protein Phosphatases in Health and Disease"
  • 発表場所: Aveiro Portugal
• [学会発表] マクロファージにおけるSHPS-1によるToll-like receptorを介したサイトカイン産生の制御 (2007)
  • 著者名/発表者名: Miyake, A., 他
  • 学会等名: 第6回生体機能研究会
  • 発表場所: 箱根プリンスホテル・レークサイドアネックス(箱根)
• [学会発表] SHPS-1 たよる皮膚免疫とToll様受容体を介したサイトカイン産生の制御 (2007)
  • 著者名/発表者名: Motegi, S., 他
  • 学会等名: 日本癌学会第66回総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜)
• [学会発表] Regulation by SHPS-l of skin immunity and of Toll-like receptor-mediated cytokine production (2007)
  • 著者名/発表者名: Motegi, S., 他
  • 学会等名: 第37回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪(東京)
• [学会発表] CD47-SHPS-1シグナルシステムの機能とその分子機構 (2007)
  • 著者名/発表者名: 的崎 尚, 他
  • 学会等名: BMB2007第30回日本分子生物学会年会第80回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜ヨコハマグランドインターコンチネンタルホテル(横浜)
• [学会発表] SHPS-1によるToll-like receptorを介したサイトカイン産生の制御 (2007)
  • 著者名/発表者名: 三宅 敦子, 他
  • 学会等名: BMB2007第30回日本分子生物学会年会第80回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜ヨコハマグランドインターコンチネンタルホテル(横浜)
• [学会発表] NKT細胞の活性化と癌転移抑制におけるSHPS-1の役割 (2006)
  • 著者名/発表者名: 岡上 準、他
  • 学会等名: 第65回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] SHPS-1によるマクロファージ貪食抑制の分子機構:変異型SHPS-1を用いた検討 (2006)
  • 著者名/発表者名: 池田 洋、他
  • 学会等名: 第65回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Mutational analysis of the mechanism of negative regulation by Src homology 2 domain-containing protein tyrosine phosphatase substrate-1 of phagocytosis in macrophages (2006)
  • 著者名/発表者名: Ikeda, H., Okazawa, H., Murata, Y., Ohnishi, H., Matozaki, T.
  • 学会等名: The 65th annual meeting of the Japanese Cancer Asociation
  • 発表場所: Pacifico Yokohama
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Regulation by Src homology 2 domain-containing protein tyrosine phosphatase substrate-1 of α-Galactosylceramide-induced antimetastatic activity and Th1 and Th2 responses of NKT cells (2006)
  • 著者名/発表者名: Okajo, J., Kaneko, Y., Murata, Y., Okazawa, H., Ohnishi, H., Nojima, Y., Matozaki, T.
  • 学会等名: The 65th annual meeting of the Japanese Cancer Asociation
  • 発表場所: Pacifico Yokohama
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より