ニューロセルピン遺伝子変異による家族性神経変性疾患モデルマウスの分子病態解析

• 研究課題/領域番号: 18590285
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 平賀 紘一 富山大学, 大学院・医学薬学研究部, 教授 (40004733)
• 研究分担者: 加藤 一郎 富山大学, 大学院・医学薬学研究部, 准教授 (50250741) ; 川口 博 富山大学, 大学院・医学薬学研究部, 助教 (50361952)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 4,200千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 600千円); 2008年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2007年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2006年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円)
• キーワード: 変異ニューロセルピン / 免疫電顕 / 封入体形成機構 / 小胞体 / リソゾーム / 早期発症型認知症 / ニューロセルピン / 遺伝子変異 / カイニン酸 / 免疫電子顕微鏡 / 遺伝子導入マウス / リソソーム / 封入体 / カイニン酸誘導性痙攣 / PAS陽性 / 封入体の形成部位 / トランスジェニックマウス / G392E変異 / 神経細胞 / 変異タンパク質蓄積 / 神経変性疾患 / 疾患モデル

研究概要

変異型神経特異的セリンプロテアーゼインヒビタ=(ニューロセルピン)は家族性ニューロセルピン封入体脳症の原因となる。数種の変異型ヒトニューロセルピンが知られているが、今回、人では最も劇症型を起こすと言われるG392Eニューロセルピンをニューロンでのみ発現するトランスジェニックマウスを作製し、変異型ニューロセルピンのニューロン内蓄積機構とその結果起こるニューロンの機能障害の原因を追及した。その結果、変異型ニューロセルピンは発現量、変異部位、加齢に依存してニューロン小胞体とリソゾームに蓄積し、代謝分解量を超える合成量が有れば、加齢と共に病的変化を起こすことを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Genomic organization of regions that regulate chicken glycine decarboxylase gene transcription: physiological and pathological implications (2009)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi H., Okamoto, S., Sikdar, D., Kume, A., Li. F., Mohafez, O.M.M., Shehata, M.H., and Hiraga, K
  • 雑誌名: Gene 432 ページ: 7-18
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genomic organization of regions that regulate chicken glycine decarboxylase gene transcription : physiological and pathological implications (2009)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi H.
  • 雑誌名: Gene 432 ページ: 7-18
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glycine cleavage system : reaction mechanism, physiological significance, and hyperglycinemia (2008)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, G., Motokawa, Y., Yoshida, T., and Hiraga, K
  • 雑誌名: Proc. JPN. Acad., Ser. B 84 ページ: 246-263
  • NAID: 130000093931
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel model of insulin-dependent diabetes with renal and retinal lesions by transgenic expression of CaMKII (Thr286Asp) in pancreatic -cells. Diabetes Metab (2008)
  • 著者名/発表者名: Kato I., Oya, T., Suzuki, H., Takasawa, K., Ichsan, A.M., Nakada, S., Ishii, Y., Shimada, Y., Sasahara, M., Tobe, K., Takasawa, S., Okamoto, H., Hiraga, K
  • 雑誌名: Res. Rev 24 ページ: 486-497
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutation-, aging-, and gene dosage-dependent accumulation of neuroserpin (G392E) in endoplasmic reticula and lysosomes of neurons in transgenic mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Takasawa, A., Kato, I., Takasawa, K., Ishii, Y., Yoshida, T., Shehata, M.H., Kawaguchi, H.,Mohafez, O.M.M., Sasahara, M., and Hiraga, K
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 283 ページ: 35606-35613
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nonalcoholic steatohepatitis and hepatocellular carcinoma in galectin-3 knockout mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi, Y., Tsuneyama, K., Nomoto, K., Fujimoto, M., Salunga, T.L., Nakajima, T., Miwa, S., Murai,Y., Hayashi, S., Kato, I., Hiraga, K., Hsu, D.K., Liu, F-T., and Takano, Y
  • 雑誌名: Hepatol. Res 38 ページ: 1241-152
  • NAID: 10023920841
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel transcript profiling of diffuse alveolar damage induced by hyperoxia exposure in mice: normalization by glyceraldehydes-3 phosphate dehydrogenase (2008)
  • 著者名/発表者名: Shimada, I., Matsui, K., Brinkmann, B., Hoh,o.ff., .C., Hiraga, K., Tabuchi, Y., Takasaki, I., Kato, I., Kawaguchi, H., Takasawa, K., Iida, R., Takizawa, H., Matsuki, T
  • 雑誌名: Int. J. Legal Med 122 ページ: 373-383
  • NAID: 120001296353
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeted disruption of the galectin-3 gene results in decreased susceptibility to NNK-induced lung tumorigenesis: an oligonucleotide microarray studyJ (2008)
  • 著者名/発表者名: Abdel-Aziz H. O., Murai, Y., Takasaki, I., Tabuchi, Y., Zheng, H-C., Nomoto, K., Takahashi, H., Tsuneyama, K., Kato, I., Hsu, D.K., Liu, F-T., Hiraga, K., and Takano, Y
  • 雑誌名: Cancer Res. Clin. Oncol 134 ページ: 777-788
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutation-, aging-, and gene dosage-dependent accumulation of neuroserpin (G392E) in endoplasmic reticula and lysosomes of neurons in transgenic mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Takasawa A.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 283 ページ: 35606-35613
  • 査読あり
• [雑誌論文] Locomotor activity, ultrasonic vocalization and oxytocin levels in infant CD38 knockout mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Liu H-X.
  • 雑誌名: Neurosci. Lett 448 ページ: 67-70
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nonalcoholic steatohepatitis and hepatocellular carcinoma in galectin-3 knockout mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakanlshi Y.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 38 ページ: 1241-1521
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeted disruption of the galectin-3 gene results in decreased susceptibility to NNK-induced lung tumorisenesis : an oligonucleotide microarray study. (2008)
  • 著者名/発表者名: Abdel-Aziz H. O.
  • 雑誌名: J. Cancer Res. Clin. Oncol. 134 ページ: 777-788
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel mode1 of insulin-dependent diabetes with renal and retinal lesions by transgenic expression of CaMKIIα (Thr286Asp)in pancreatic β-cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kato I.
  • 雑誌名: Diabetes Metab. Res. Rev. 24 ページ: 486-497
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glycine cleavage system:reaction mechanism, physiological significance, and hyperglycinemia (2008)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, G.
  • 雑誌名: Proc.JPN Acad. Ser. B
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel transcript profiling of diffuse alveolar damage induced by hyperoxia exposure in mice: normalization by glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase (2008)
  • 著者名/発表者名: Shimada I.
  • 雑誌名: Int. J. Legal Med
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptional modulation by nuclear matrix protein P130/MAT3 associated with MAR/SAR. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hibino, Y., Usui, T., & Hiraga, K
  • 雑誌名: In Nuclear Dynamics, Nagata, K., & Takeyasu, K. eds ページ: 255-262
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuroprotective role of transgenic PAF-acetyl hydrolase II in mouse models of focal cerebral ischemia (2007)
  • 著者名/発表者名: Umemura, K., Kato, I., Hirashima, Y., Ishii, Y., Inoue, T., Aoki, J., Kono, K., Oya, T., Hayashi, N., Hamada, H., Endo, S., Oda, M., Arai, H., Kinouchi, H., and Hiraga, K
  • 雑誌名: Stroke 38 ページ: 1063-1068
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptional modulation by nuclear matrix protein P130/MAT3 associated with MAR/SAR. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hibino, Y.
  • 雑誌名: In Nuclear Dynamics, Nagata, K., & Takeyasu, K. eds., pp.255-262, Springer, New York ページ: 255-262
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuroprotective role of transgenic PAF-acetyl hydrolase ll in mouse models of focal cerebral ischemia (2007)
  • 著者名/発表者名: Umemura, K.
  • 雑誌名: Stroke 38 ページ: 1063-1068
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD38 is critical for social behaviour by regulating oxytocin secretion. (2007)
  • 著者名/発表者名: Jin D.
  • 雑誌名: Nature (in press)
• [雑誌論文] Connection between a dural artery and a dural vein in a dural arteriovenous fistula of the cranial vault. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hori F.
  • 雑誌名: Neurol. Med. Chir.(Tokyo) 47 ページ: 26-28
• [雑誌論文] The galectin-3 gene promoter binding proteins in the liver of rats 48-h post-treatment with CCl4. (2006)
  • 著者名/発表者名: Li F.
  • 雑誌名: Gene 367 ページ: 46-55
• [雑誌論文] Warning headache of subarachnoid hemorrhage and infarction due to vertebrobasilar artery dissection. (2006)
  • 著者名/発表者名: Shibata T.
  • 雑誌名: Clin. J. Pain. 22 ページ: 193-196
• [雑誌論文] RAGE control of diabetic nephropathy in a mouse model : effects of RAGE gene disruption and administration of low molecular weight heparin. (2006)
  • 著者名/発表者名: Myint K.M.
  • 雑誌名: Diabetes 55 ページ: 2510-2522
• [雑誌論文] Disrupted galectin-3 causes non-alcoholic fatty liver disease in male mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nomoto K.
  • 雑誌名: J.Pathol. 210 ページ: 469-477
• [雑誌論文] Preparation and observation of fresh-frozen sections of the green fluorescent protein transgenic mouse head. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tada M.
  • 雑誌名: Acta Histochem. Cytochem. 39 ページ: 31-34
• [雑誌論文] Neuroprotective role of transgenic PAF-acetylhydrolase II in mouse models of focal cerebral ischemia. (2006)
  • 著者名/発表者名: Umemura K.
  • 雑誌名: Stroke 38 ページ: 1063-1068
• [雑誌論文] Transparent endoscopic sheath and rigid-rod endoscope used in endoscopic third ventriculostomy for hydrocephalus in the presence of deformed ventricular anatomy. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hayashi N.
  • 雑誌名: J. Neurosurg 104 ページ: 321-325
• [雑誌論文] Intracranial dural arteriovenous fistulas with retrograde cortical venous drainage : assessment with cerebral blood volume by dynamic susceptibility contrast magnetic resonance imaging. (2006)
  • 著者名/発表者名: Noguchi K.
  • 雑誌名: AJNR Am. J. Neuroradiol. 27 ページ: 1252-1256
• [雑誌論文] Effect of arachnoid plasty using fibrin glue membrane after clipping of ruptured aneurysm on the occurrence of complications and outcome in the elderly patients. (2006)
  • 著者名/発表者名: Mino Y.
  • 雑誌名: Acta Neurochir.(Wien) 48 ページ: 627-631
• [雑誌論文] Neuronal responses to a delayed-reward go/nogo task in the monkey posterior insular cortex. (2006)
  • 著者名/発表者名: Asahi T.
  • 雑誌名: Neuroscience 143 ページ: 627-639
• [雑誌論文] Effect of arachnoid plasty using fibrin glue membrane after clipping of ruptured aneurysm on the occurrence of complications and outcome in the elderly patients. (2006)
  • 著者名/発表者名: Mino Y.
  • 雑誌名: Acta. Neurochir.(Wien) 148 ページ: 627-631
• [雑誌論文] Enzymatic and biochemical properties of a novel human serine dehydratase isoform. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ogawa H.
  • 雑誌名: Biochim. Biophys. Acta. 1764 ページ: 961-971
• [雑誌論文] Verbal memory deficits in a preadolescent case of lesions of the left parahippocampal gyrus associated with a benign tumor. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sumiyoshi T.
  • 雑誌名: Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiaty. 30 ページ: 733-736
• [雑誌論文] Characterization of diabetic nephropathy in CaM kinase IIalpha (Thr286Asp) transgenic mice.
  • 著者名/発表者名: Suzuki H.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Comm. (掲載確定)
  • 査読あり
• [学会発表] CCl_4障害肝に誘導されるガレクチ-3の役割 (2008)
  • 著者名/発表者名: 川口博、高畑正裕、張鴻、常山耕一、鄭華川、平賀紘一
  • 学会等名: BMB2008(第31回日本分子生物学会年会、第81回日本生化学会大会合同大会)
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-11
• [学会発表] 肝機能維持に必要なガレクチンー3作用機序の解明. (2008)
  • 著者名/発表者名: 川口 博
  • 学会等名: 日本生化学会北陸支部第26回大会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2008-05-31
• [学会発表] 変異型CaM Kinase2(T286D)遺伝子導入マウスにおける重症糖尿病とその発症機序の解析. (2008)
  • 著者名/発表者名: 加藤一郎
  • 学会等名: MB2008(第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会)
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] CCl_4障害肝に誘導されるガレクチン- 3の役割. (2008)
  • 著者名/発表者名: 川口 博
  • 学会等名: MB2008(第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会)
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Galectin-3 is required for the process of insulin excretion from pancreatic β-cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Shehata M. H.
  • 学会等名: MB2008(第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会)
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Transgenic Mice overexpressing CaM KinaseII (T286D) in pancreatic beta cells have diabetic nephropathy with increased expression of PDGF-B chain. (2008)
  • 著者名/発表者名: 鈴木ひかり
  • 学会等名: MB2008(第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会)
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] インスリン分泌低下型糖尿病モデルマウスにおける糖尿病性腎症とPDGF経路についての検討. (2008)
  • 著者名/発表者名: 鈴木ひかり
  • 学会等名: 第51回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 化学的障害肝で起こる情報伝達へのgalectin-3の果たす役割 (2007)
  • 著者名/発表者名: 川口 博
  • 学会等名: BMB2007(第30回日本分子生物学会年会・第80回日本生化学会大会合同大会)
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-12-14
• [学会発表] 家族性早期発症型認知症FENIBモデルマウスにおいて変異型ニューロセルピン(G397E)は小胞体とリソゾームに蓄積する (2007)
  • 著者名/発表者名: 加藤一郎
  • 学会等名: BMB2007(日本生化学会、日本分子生物学会合同年会)
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-12-13
• [学会発表] The mouse H-protein gene promoter is exonic (2007)
  • 著者名/発表者名: Mohafez O.M.
  • 学会等名: BMB2007(第30回日本分子生物学会年会・第80回日本生化学会大会合同大会)
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-12-12
• [学会発表] A putative role of two tandem open reading frames in exon l of the mouse H-protein gene (2007)
  • 著者名/発表者名: Mohafez O.
  • 学会等名: 日本生化学会北陸支部第25回大会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2007-05-26