研究課題
基盤研究(C)
小胞体内での構造異常蛋白質蓄積により誘導される小胞体ストレス経路は、細胞に対する種々のストレスにより誘導され、細胞保護に働く。しかし、それらのストレスが過剰な場合には、アポトーシスが誘導され障害細胞全体が除かれる。これまでに我々は、小胞体ストレス誘導性転写因子CHOPが、過剰なNO、異常インスリン、虚血再灌流などにより誘導され、アポトーシスを惹起し、病態形成に深く関与していることを明らかにしてきた。本基盤研究では、これまでの成果をふまえながら、未だ明確でない小胞体ストレス-CHOP経路の炎症病態への関与について検討することを目的とした。野生型およびCHOPノックアウトマウスの気管内に大腸菌リポポリサッカライドを投与して肺炎モデルを作成した。その結果、野生型の肺において小胞体ストレス-CHOP経路の誘導を認めた。CHOPを欠損したマウスでは、明らかな炎症像の抑制が認められた。その原因について検討したところ、マクロファージにおいてLPSによってCHOP依存性にカスパーゼ11が誘導され、IL-1β活性化機構が誘導されることが明らかとなった。実際、CHOPノックアウトマウスでは、LPS投与時の気管支肺胞洗浄液中のIL-1β分泌量が明らかに減少していた。次にこれまでアポトーシス誘導因子と考えられてきたCHOPが、LPS刺激時にはアポトーシスを誘導しない原因について検討した。その結果、タプシガーギン刺激のような典型的な小胞体ストレス刺激の場合と比較して、LPS刺激の場合にはCHOPの誘導が遅れ、CHOP誘導より前にBiPなどの細胞機能保護分子が既に誘導されていた。そのために、CHOPが発現してもアポトーシスは誘導されないものと考えられた。今後は、さらにより詳細な炎症時における小胞体ストレス-CHOP経路の動態についての解析を進めたい。
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