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原発性胆汁性肝硬変の胆管細胞アポトーシスにおける自然免疫の関与

研究課題

研究課題/領域番号 18590326
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 人体病理学
研究機関金沢大学

研究代表者

原田 憲一  金沢大学, 医学系研究科, 准教授 (30283112)

研究期間 (年度) 2006 – 2007
研究課題ステータス 完了 (2007年度)
配分額 *注記
3,800千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 300千円)
2007年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2006年度: 2,500千円 (直接経費: 2,500千円)
キーワード胆管細胞 / アポトーシス / 自然免疫 / TLR / 原発性胆汁性肝硬変 / 胆道閉鎖症 / PAMPs / 二本鎖RNA / Fas / caspase / NF-κB
研究概要

原発性胆汁性肝硬変(PBC)は胆管細胞アポトーシスによる胆管消失を特徴とする自己免疫疾患で、病因として細菌感染症の関与が想定されている。我々はヒト培養胆管細胞を樹立し、アポトーシスの分子基盤および自然免疫の関与について解析した。その結果、胆管細胞はToll様受容体(TLR)のうち、少なくともTLR1〜TLR6を有していた。また、主要な細菌性のpathogen-associated molecularpatterns(PAMPs)であるリポポリサッカライド(LPS)刺激では有意な細胞死は誘導されなかったが、蛋白合成抑制状熊の胆管細胞では細菌性PAMPsが直接アポトーシスを誘導しうることが示された。さらに細菌性PAMPsに対する抗アポトーシス効果の一つとしてNF一κB依存性のHIAP-1発現亢進が重要であることが示唆された。一方、ウイルス関連のPAMPs(合成2本鎖RNA(Poly I:C))刺激では、転写因子であるNF-κBやinterferon regulatory factor-3(IRF-3)の活性化と共に、アポトーシス誘導分子であるTRAILの発現亢進と胆管細胞アポトーシス誘導が見られた。さらに、TLR4などを介した細菌性PAMPsに対する自然免疫応答は、持続的な刺激にてトレランスが誘導されたが、Poly I:Cに対するトレランスは誘導されず、2本鎖RNAが存在する限り自然免疫応答が持続した。以上の結果より、胆管細胞は自然免疫応答にてアポトーシスによる自らの細胞死を誘導することができ、微生物(特に2本鎖RNAウイルス)の関与が想定されている胆管消失疾患の病態形成に直接関与していることが示唆された。

報告書

(3件)
  • 2007 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2006 実績報告書
  • 研究成果

    (17件)

すべて 2008 2007 2006

すべて 雑誌論文 (12件) (うち査読あり 5件) 学会発表 (5件)

  • [雑誌論文] Induction of innate immune response and absence of subsequent tolerance to dsRNA inbiliary epithelial cells relate to the pathogenesis of biliary atresia.2008

    • 著者名/発表者名
      Harada K, Sato Y, Isse K, Ikeda H, Nakanuma Y.
    • 雑誌名

      Liver Int 28

      ページ: 614-621

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Induction of innate immune response and absence of subsequent tolerance to dsRNA in biliary epithelial cells relate to the pathogenesis of biliary atresia2008

    • 著者名/発表者名
      Harada, K., Sate, Y., Isse, K., Ikeda, H., Nakanuma, Y
    • 雑誌名

      Liver Mt 28(5)

      ページ: 14-21

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Biliary innate immunity and cholangiopathy.2007

    • 著者名/発表者名
      Harada K, Nakanuma Y.
    • 雑誌名

      Hepatol Res 37

      ページ: 430-437

    • NAID

      10019797260

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Innate immune response to double-stranded RNA in biliary epithelial cells is associated with the pathogenesis of biliary atresia.2007

    • 著者名/発表者名
      Harada K, Sato Y, Nakanuma Y, 他.
    • 雑誌名

      Hepatology 27;46(4)

      ページ: 1146-1154

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Innate immune response to double-stranded RNA in biliary epithelial cells is associated with the pathogenesis of binary atresia2007

    • 著者名/発表者名
      Harada, K., Sato, Y., Itatsu, K., Isse, K., Ikeda, H., Yasoshima, M., Zen, Y., Matsui, A., Nakanuma, Y
    • 雑誌名

      Hepatology 27, 46(4)

      ページ: 1146-1154

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Hillary innate immunity and cholangiopathy2007

    • 著者名/発表者名
      Harada, K., Nakanuma, Y
    • 雑誌名

      Hepatol Res 37, 3

      ページ: 430-7

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] IL-8 expression by biliary epithelial cells is associated with neutrophilic infiltratiQn and reactive bile ductules2007

    • 著者名/発表者名
      Isse K, Harada K, Nakanuma Y.
    • 雑誌名

      Liver Int. 27(5)

      ページ: 672-80

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Innate immune response to double-stranded RNA in biliary epithelial cells is associated with the pathogenesis of biliary atresia2007

    • 著者名/発表者名
      Harada K, Sato Y, Nakanuma Y, 他
    • 雑誌名

      Hepatology. 27; 46(4)

      ページ: 1146-1154

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Biliary innate immunity and cholangiopathy2007

    • 著者名/発表者名
      Harada K, Nakanuma Y.
    • 雑誌名

      Hepatol Res 37

      ページ: 430-7

    • NAID

      10019797260

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Molecular mechanisms of cholangiopathy in primary biliary cirrhosis.2006

    • 著者名/発表者名
      Harada K, Nakanuma Y.
    • 雑誌名

      Med Mol Morphol 39・2

      ページ: 55-61

    • NAID

      10020337886

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Endotoxin tolerance in human intrahepatic biliary epithelial cells is induced by upregulation of IRAK-M.2006

    • 著者名/発表者名
      Harada K, Isse K, Sato Y, Ozaki S, Nakanuma Y.
    • 雑誌名

      Liver Int 26・8

      ページ: 935-42

    • NAID

      120001133305

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Interferon-gamma accelerates NF-kappaB activation of biliary epithelial cells induced by Toll-like receptor and ligand interaction.2006

    • 著者名/発表者名
      Harada K, Isse K, Nakanuma Y.
    • 雑誌名

      J Clin Pathol 59・2

      ページ: 184-190

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [学会発表] 胆道系自然免疫機構と原発性胆汁性肝硬変の病態形成への関与2007

    • 著者名/発表者名
      原田憲一
    • 学会等名
      第21回肝類洞壁細胞研究会
    • 発表場所
      愛媛県松山市
    • 年月日
      2007-12-23
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] Fas-induced apoptosis in intrahepatic biliary epithelial cells2007

    • 著者名/発表者名
      Kenichi, Harada, Yasuni, Nakanuma
    • 学会等名
      The 43th Annual meeting of Japan Society of Hepatology
    • 発表場所
      Tokyo
    • 年月日
      2007-03-31
    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] Fas- and LPS-induced apoptosis in intrahepatic biliary epithelial cells2007

    • 著者名/発表者名
      Kenichi, Harada, Yasuni, Nakanuma
    • 学会等名
      The 96th Annual meeting of Japanese Society of Pathology
    • 発表場所
      Osaka
    • 年月日
      2007-03-31
    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] ヒト胆管細胞におけるFasおよびLPS誘導性アポトーシスの解析2007

    • 著者名/発表者名
      原田憲一、中沼安二
    • 学会等名
      第96回 日本病理学会
    • 発表場所
      大阪
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] 末梢および肝門部胆管細胞におけるFas誘導性アポトーシスの解析2007

    • 著者名/発表者名
      原田憲一、中沼安二
    • 学会等名
      第43回 日本肝臓学会総会
    • 発表場所
      東京
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要

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公開日: 2006-04-01   更新日: 2016-04-21  

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