CD30とP80によるホジキン病と未分化大細胞型リンパ腫発症の分子機構の解析

• 研究課題/領域番号: 18590345
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 人体病理学
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 堀江 良一 北里大学, 医学部, 准教授 (80229228)
• 研究分担者: 東原 正明 北里大学, 医学部, 教授 (80165084) ; 渡邉 俊樹 (渡邊 俊樹) 東京大学, 新領域創成科学研究科, 教授 (30182934)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 4,010千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 510千円); 2007年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2006年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
• キーワード: Hodgkinリンパ腫 / 未分化大細胞型リンパ腫 / NF-κB / NPM-ALK / P80 / JunB / NF-kB

研究概要

(1)CD30過剰発現の分子機構の解析
我々はCD30過剰発現誘導にはJunBが誘導され、CD30プロモーター活性を高めることが重要であることをHodgkinリンパ腫(HL)、未分化大細胞型リンパ腫(ALCL)において明らかにした。HL、ALCLにおけるCD30過剰発現はCD30プロモーターの構造解析により、プロモーターのマイクロサテライト領域の構造には依存しないこと、構造AP-1結合領域が重要であること、HL細胞株およびALCL細胞株はともに強いAP-1活性を認め、構成成分がJunBであることを明らかにした。したがってCD30過剰発現誘導を解析するためにはJunB過剰発現誘導機構の解析が重要であると考えられた。このJunBはERK-MAPK1/2を介して誘導されていることを明らかにした。それと同時にCD30の過剰発現がCD30自己活性化シグナルを誘導してERK-MAPK1/2経路を活性化、その結果JunBの過剰発現が誘導されていることを明らかにした。NF-Kb阻害剤を用いた検討ではこのJunBはNF-kB経路によっては誘導されておらずCD30シグナル下流でERK-MAPK1/2経路というHL、ALCLに共通の経路が関与していることを明らかにした。
(2)CD30過剰発現Tリンパ腫にP80NPM-ALKを導入してALCL様特徴が誘導された時、すなわちNF-kBからALKにシグナルが変換する際の生じるシグナルの変化
CD30過剰発現Tリンパ腫T-HL、皮膚ALCL細胞にレトロウイルスに組み込んだp80NPM-ALK導入、プロテオミクスの系にて解析した。解析はProQおよびSYPROによるリン酸化状態の変化、蛋白質発現量の変化の検討により行った。約20個の蛋白質を選択し、その一部を同定、解析したが現時点までに特異的な分子は同定できておらず、さらにリン酸化の変化もあわせて次年度に検討する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Dehydroxymethylepoxyquinomicin (DHMEQ) therapy reduces tumor formation inmice inoculated with tax-deficient adult T-cell leukemia-derived cell lines (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohsugi T, 4名, Horie R, 2名
  • 雑誌名: Cancer Lett 257 ページ: 206-215
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRAF activation of C/EBPb (NF-IL6) via p38 MAPK induces HIV-1 gene expre ssion in monocvtes/macrophages (2007)
  • 著者名/発表者名: Horie R, 8名
  • 雑誌名: Microbes Infect 48 ページ: 721-728
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] IkBalpa independent induction of NF-kappaB and its inhibition by DHMEQ in Hodgkin-Reed-Stemberg cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, 10名, Horie R
  • 雑誌名: Lab Invest 87 ページ: 372-382
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dehydroxymethylepoxyquinomicin(DHMEQ)therapy reduces tumor formation in mice inoculated with tax-deficient adult T-cell leukemia-derived cell lines (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohsugi, T, Kumasaka, T, Okada, S, Ishida, T, Yamaguchi, K, Horie, R, Watanabe, T, Umezawa, K
  • 雑誌名: Cancer Lett 257(2) ページ: 206-15
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] TRAF activation of C/EBPb (NF-IL6) via p38 MAPK induces HIV-1 gene expression in monocytes/macrophages (2007)
  • 著者名/発表者名: Horie, R, Ishida, T, Maruyama-Nagai, M, Ito, K, Watanabe, M, Yoneyama, A, Higashihara, M, Kimura, S, Watanabe, T
  • 雑誌名: Microbes Infect 48 ページ: 721-8
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] IkBalpa independent induction of NF-kappaB and its inhibition b DHMEQ in Hodgkin-Reed-Sternberg cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, M, Dewan, MZ, Taira, M, Shoda, M, Honda, M, Sata, T, Higashihara, M, Kadin, ME, Watanabe, T, Yamamoto, N, Umezawa, K, Horie, R
  • 雑誌名: Lab Invest 87 ページ: 372-82
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Dehydroxymethylepoxyquinomicin(DHMEQ)therapy reduces tumor formation in mice inoculated with tax-deficient adult T-cell leukemia-derived cell lines. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohsugi T, 4名, Horie R, 2名
  • 雑誌名: Cancer Lett. 257 ページ: 206-215
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRAF activation of C/EBPb(NF-IL6)via p38 MAPK induces HIV-1 gene expression in monocytes/macrophages. (2007)
  • 著者名/発表者名: Horie R, 8名
  • 雑誌名: Microbes Infect. 48 ページ: 721-728
  • 査読あり
• [雑誌論文] IkBalpa independent induction of NF-kappaB and its inhibition by DHMEQ in Hodgkin-Reed-Sternberg cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, 10名, Horie R
  • 雑誌名: Lab Invest. 87 ページ: 372-382
  • 査読あり
• [雑誌論文] DHMEQ,a new NF-kappaB inhibitor,induces apoptosis and enhances fludarabine effects on chronic lymphocytic leukemia cells (2006)
  • 著者名/発表者名: HorieR, 他9名
  • 雑誌名: Leukemia 20(5) ページ: 800-6
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blocking NF-kappaB as a potential strategy to treat adult T-cell leukemia/lymphoma (2006)
  • 著者名/発表者名: Hone R, Watanabe T, Umezawa K.
  • 雑誌名: Drug News Perspect 19(4) ページ: 201-9
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transactivation of the ICAM-1 gene by CD30 in Hodgkin's lymphoma (2006)
  • 著者名/発表者名: Uchihara JN-4名-Horie R, 他4名
  • 雑誌名: Int J Cancer 118(5) ページ: 1098-107
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vitro and in vivo antitumor activity of the NF-kappaB inhibitor DHMEQ in the human cell leukemia virus type I-infected cell line,HUT-102 (2006)
  • 著者名/発表者名: Ohsugi T-3名-Horie R, 他3名
  • 雑誌名: Leuk Res 30(1) ページ: 90-7
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] DHMEQ, a new NF-kappaB inhibitor, induces apoptosis and enhances fludarabine effects on chronic lymphocytic leukemia cells (2006)
  • 著者名/発表者名: Horie, R, Watanabe, M, Okamura, T, Taira, M, Shoda, M, Motoji, T, Utsunomiya, A, Watanabe, T, Higashihara, M, Umezawa, K
  • 雑誌名: Leukemia 20 ページ: 800-806
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Blocking NF-kappaB as a potential strategy to treat adult T-cell leukemia/lymphoma (2006)
  • 著者名/発表者名: Horie, R, Watanabe, T, Umezawa, K
  • 雑誌名: Drug News Perspect ページ: 201-209
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Transactivation of the ICAM-1 gene by CD30 in Hodgkin's lymphoma (2006)
  • 著者名/発表者名: Uchihara, JN, Matsuda, T, Okudaira, T, Ishikawa, C, Masuda, M, Rorie, R, Watanabe, T, Ohta, T, Takasu, N, Mori, N
  • 雑誌名: Int J Cancer 118 ページ: 1098-1107
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] In vitro and in vivo antitumor activity of the NF-kappaB inhibitor DHMEQ in the human T-cell leukemia virus type I-infected cell line, HUT-102 (2006)
  • 著者名/発表者名: Ohsugi, T, Kumasaka, T, Ishida, A, Ishida, T, Rorie, R, Watanabe, T, Umezawa, K, Yamaguchi, K
  • 雑誌名: Leuk Res 30 ページ: 90-97
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] DHMEQ, a new NF-kappaB inhibitor, induces apoptosis and enhances fludarabine effects on chronic lvmnhocvtic leukemia cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Horie R 他9名
  • 雑誌名: Leukemia 20(5) ページ: 800-6
• [雑誌論文] Blocking NF-kappaB as a potential strategy to treat adult T-cell leukemia/lymphoma. (2006)
  • 著者名/発表者名: Horie R, Watanabe T, Umezawa K
  • 雑誌名: Drug News Perspect 19(4) ページ: 201-9
• [雑誌論文] Transactivation of the ICAM-1 gene by CD30 in Hodgkin's lymphoma. (2006)
  • 著者名/発表者名: Uchihara JN-4名, Horie R 他4名
  • 雑誌名: Int J Cancer. 118(5) ページ: 1098-107
• [雑誌論文] In vitro and in vivo antitumor activity of the NF-kappaB inhibitor DHMEQ in the human T-cell leukemia virus type I-infected cell line, HUT-102. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ohsugi T-3名-, Horie R 他3名
  • 雑誌名: Leuk Res. 30(1) ページ: 90-7
• [学会発表] 変異型IkBaを有するH-RS細胞でのIkBbを介したNF-kB誘導とDHMEQによる分子標的療法 (2007)
  • 著者名/発表者名: 堀江 良一, 他8名
  • 学会等名: 第49回日本臨床血液学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-10-12
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Targeting of constitutive NF-KB activation in transformed and untransformed HTLV-1-infected T cells by DHMEQ : A strategy for chemoprevention and therapy of adult T-cell leukemia. Int J Mol. Med (2006)
  • 著者名/発表者名: R., Horie
  • 学会等名: The 11th world Congress on Advances in Oncology, 9 th International Symposium on Molecular Medicine
  • 発表場所: Hersonissos, Crete, Greece
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より