間質微細環境変化からみたp53非依存性炎症性発癌の解明及び発癌予測システムの構築

• 研究課題/領域番号: 18590346
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 人体病理学
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 吉田 功 北里大学, 医学部, 講師 (90316943)
• 研究分担者: 岡安 勲 北里大学, 医学部, 教授 (20014342)
• 研究協力者: 菅野 純 国立医薬品食品研究所, 毒性部, 部長
• 研究期間 (年度): 2006 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 660千円); 2008年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2007年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2006年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
• キーワード: 炎症性発癌 / 潰瘍性大腸炎 / 発癌 / 炎症 / cDNAマイクロアレイ / DNAマイクロアレイ

研究概要

潰瘍性大腸炎を代表とする慢性炎症性疾患は長期罹患により高頻度に悪性腫瘍を併発する。その機序を明らかにするために、炎症巣の間質微細環境変化を遺伝子発現プロファイルの差異から抽出を試みた。間質組織マイクロダイセクションからのマイクロアレイ解析は条件が整わなかったが、炎症巣のin vitro再現系において潰瘍性大腸炎特異的発現を示す遺伝子CITED2を明らかにした。CITED2は炎症巣において早期に発現し、CBP/p300と協同してp53をアセチル化を介した安定化をもたらし、その下流分子の発現誘導を導きアポトーシスを惹き起こすことを明らかにした。潰瘍性大腸炎炎症巣においてもそのCITED2発現は炎症の活動性と相関していた。潰瘍性大腸炎においては腸内細菌が産生する酪酸によってCITED2-p53系が活性化して上皮細胞の細胞死・びらんを来し、その炎症のトリガーとなっている可能性が明らかになった

研究成果

• [雑誌論文] Tumor Budding Predicts Lymphatic Involvement and Lymph NodeMetastasis in Submucosal InvasiveColorectal Adenocarcinomas and inNon-Polypoid compared with PolypoidGrowth (2009)
  • 著者名/発表者名: Ogawa, T, Yoshida, T., Tsuruta, T., Tokuyama, W., Adachi, S., Kikuchi, M. Mikami, T., Saigenji, K., Okayasu, I.
  • 雑誌名: Scand J Gastroenterol 44 ページ: 605-614
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor Budding Predicts Lymphatic Involvement and Lymph Node Metastasis in Submucosal Invasive Colorectal Adenocarcinomas and in Non-Polypoid compared with Polypoid Growth (2009)
  • 著者名/発表者名: Ogawa, T., Yoshida. T., et al.
  • 雑誌名: Scand. J. Gastroenterol. (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epithelial and stromal genetic instabilitylinked to tumor suppressor genes inulcerative colitis-associatedtumorigenesis (2008)
  • 著者名/発表者名: Yagishita, H., Yoshida, T., Ishiguro, K., Numata, Y., Okayasu I.
  • 雑誌名: Scand J Gastroenterol 43(5) ページ: 559-566
  • 査読あり
• [雑誌論文] EGFR genetic heterogeneity of nonsmall cell lung cancers contributing to acquired gefitinib resistance. (2008)
  • 著者名/発表者名: Jiang, S., et al.
  • 雑誌名: Int. J. Cancer 123 ページ: 2480-2486
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epithelial and stromal genetic instability linked to tumor suppressor genes in ulcerative colitis-associated tumorigenesis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yagishita, H., Yoshida, T., et. al.
  • 雑誌名: Scand J Gastroenterol (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of an identification system of bacteria localized in thecolonic mucosae of ulcerativecolitis patients : comprehensiveanalysis by sequencing of bacterial16S rRNA gene from microdissectedtissue sections (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi, T., Yoshida, T., Umezawa, A., Ohukusa, T., Okayasu I.
  • 雑誌名: Kitasato Med J 37(2) ページ: 76-83
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of an identification system of bacteria localized in the colonic mucosae of ulcerative colitis patients:comprehensive analysis by sequencing of bacterial 16S rRNA gene from microdissected tissue sections. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi, T., Yoshida, T., et. al.
  • 雑誌名: Kitasato Med J 37 ページ: 76-83
  • 査読あり
• [雑誌論文] Low frequency of promoter methylation of O6-methylguanine DNA methyltransferase and hMLH1 in ulcerative colitis-associated tumors : comparison with sporadic colonic tumors. (2007)
  • 著者名/発表者名: Mikami, T, Yoshida, T., et al.
  • 雑誌名: American journal Clinical Pathology 127(3) ページ: 1-8
• [雑誌論文] Early genetic instability of both epithelial and stromal cells in esophageal squamous cell carcinomas, contrasted with Barrett's adenocarcinomas. (2006)
  • 著者名/発表者名: Shiraishi, H, Mikami, T, Yoshida, T.. et al.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 141(12) ページ: 1186-1196
  • NAID: 10018541381
• [雑誌論文] Ggenetic instability on chromosome 17 in the epithelium of non-polypoid colorectal carcinomas compared to polypoid lesions. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ogawa, T, Yoshida, T., et al.
  • 雑誌名: Cancer Science 197(12) ページ: 1335-1342
• [雑誌論文] Signiticant increase of colonic mutated crypts correlates with age in sporadic cancer and diverticulosis cases, with higher frequency in the left- than right-side colorectum. (2006)
  • 著者名/発表者名: Okayasu, I, Hana, K, Tsuruta, T, etal.(8番目)
  • 雑誌名: Cancer Science 97(5) ページ: 362-367
• [雑誌論文] Epithelial and stromal genetic instability contributes to genesis of colorectal adenoma. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ishiguro, K, Yoshida, T., et al.
  • 雑誌名: Gut 55(5) ページ: 695-702
• [雑誌論文] Disruption of the p53-p53R2 DNA repair system in ulcerative colitis ontributes to colon tumorigenesis.
  • 著者名/発表者名: Yoshida, T., et al.
• [学会発表] 潰瘍性大腸炎発症におけるCITED2-p53系の役割-腸内細菌による新規粘膜上皮細胞死誘導系の可能性 (2009)
  • 著者名/発表者名: 吉田功、関根司、相崎健一、宮前結加、沼田賀子、三上哲夫、菅野純、岡安勲
  • 学会等名: 第98回日本病理学会総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-05-02
• [学会発表] 大腸腸内細菌による粘膜上皮性サイトカイン誘導-潰瘍性大腸炎・炎症機序との関連 (2009)
  • 著者名/発表者名: 丸善明、吉田功、田原あづさ、梅沢敦子、大草敏史、岡安勲
  • 学会等名: 第98回日本病理学会総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-05-02
• [学会発表] 大腸癌におけるL型アミノ酸トランスポーター発現亢進の証明 (2009)
  • 著者名/発表者名: 竹之内一政、吉田功、遠藤仁、岡安勲
  • 学会等名: 第98回日本病理学会総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-05-02
• [学会発表] 大腸正常粘膜上皮における癌抑制遺伝メチル化と加齢との相関 (2008)
  • 著者名/発表者名: 桐生悠史、吉田功、梅戸春江、岡安勲
  • 学会等名: 第67回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2008-10-28
• [学会発表] がんの発生・進展における間質細胞のゲノム不安定性の関与 (2008)
  • 著者名/発表者名: 吉田 功, 岡安 勲
  • 学会等名: 第97回日本病理学会総会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2008-05-15
• [学会発表] 潰瘍性大腸炎in vitroモデルにおける酪酸によるp53活性化機序の解明 : CITED2の関与 (2008)
  • 著者名/発表者名: 関根 司, 吉田 功, 他
  • 学会等名: 第97回日本病理学会総会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2008-05-15
• [学会発表] がんの発生・進展における間質細胞のゲノム不安定性の関与 (2008)
  • 著者名/発表者名: 吉田功、岡安勲
  • 学会等名: 第97回日本病理学会総会, シンポジウム招待講演
  • 発表場所: 金沢
• [学会発表] C型肝炎ウイルス感染からの肝発癌におけるゲノム不安定性の果たす役割 : 背景肝病変による差異 (2008)
  • 著者名/発表者名: 安達滋、吉田功、渋谷明隆、西元寺克禮、岡安勲
  • 学会等名: 第97回日本病理学会総会
  • 発表場所: 金沢
• [学会発表] 潰瘍性大腸炎in vitroモデルにおける酪酸によるp53活性化機序の解明 : CITED2 の関与 (2008)
  • 著者名/発表者名: 関根司、吉田功、相崎健一、桐生悠史、大草敏史、菅野純、岡安勲
  • 学会等名: 第97回日本病理学会総会
  • 発表場所: 金沢
• [学会発表] 潰瘍性大腸炎の原因菌探索-細菌16S rRNA遺伝子配列決定法を用いた網羅的解析- (2008)
  • 著者名/発表者名: 坂本明良、吉田功、大草敏史、岡安勲
  • 学会等名: 第97回日本病理学会総会
  • 発表場所: 金沢
• [学会発表] Occurrence of genomic instabilities in noncancerous colorectal mucosae and its relation with aging andgender (2007)
  • 著者名/発表者名: 梅戸春江、吉田功、岡安勲
  • 学会等名: 第66回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-10-03
• [学会発表] Occurrence of genomic instabilities in noncancerous colorectal mucosae and its relation with aging and gender (2007)
  • 著者名/発表者名: 梅戸 春江、吉田 功、他
  • 学会等名: 第66回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-10-03
• [学会発表] Proteomics解析による潰瘍性大腸炎関連癌細胞特異的タンパクの探索 : Sporadic型大腸癌細胞との比較 (2007)
  • 著者名/発表者名: 荒木香代、三上哲夫、吉田功、山下和也、大石正道、小寺義男、前田忠計、岡安勲
  • 学会等名: 第96回日本病理学会総会
  • 発表場所: 大阪