| 研究課題/領域番号 |
18590364
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
実験病理学
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| 研究機関 | 千葉大学 |
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研究代表者 |
浜野 有記 千葉大学, 医学部・附属病院, 助教 (90396680)
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| 研究分担者 |
三木 義男 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (10281594)
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| 研究期間 (年度) |
2006 – 2007
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| 研究課題ステータス |
完了 (2007年度)
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| 配分額 *注記 |
3,850千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 450千円)
2007年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
2006年度: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
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| キーワード | Endostatin / 低用量化学療法 / HIF-1α / Paclitaxel / 転移性がん / 内因性血管新生抑制分子 / 血管新生 |
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| 研究概要 |
血管新生の増加は、血管新生促進・抑制分子の量的・質的バランスにより決定されるため、がん治療では、いかにそのバランスを抑制側に傾けるか検討することが重要である。本研究では、血管新生抑制分子の発現制御機構の解明を行なった。
1、低用量化学療法と血管新生抑制分子との関連性
がん細胞株に低濃度のPaclitaxel(PTX)を暴露させた培養上清は、血管内皮細胞の増殖を抑制した。培養上清中には血管新生抑制分子Endostatinが増加していた。血管内皮細胞・線維芽細胞株ではEndostatinの産生はみられなかった。さらに、肺がん細胞株(LLC)を皮膚移植したマウスにPTXを投与したところ、移植がん組織・末梢血・転移組織にEndostatinの産生が亢進するとともに、がんの増殖・血管新生が抑制された。他の血管新生抑制分子(sFlt-1、Thrombospondin-1、Tumstain)は関与していなかった。これらの効果は、Endostatin非産生皮膚がん細胞株(B16F10)を移植した際には認められなかったことから、宿主由来のEndostatinは関与していないと考えられた。宿主由来のEndostatinの非依存性は、Endostatin欠損マウスを用いた結果からも確認された。
2、Endostatin産生におけるHIF-1αの役割
がん細胞におけるEndostatinの発現機構を明らかにするために、PTXと低酸素感受性転写因子HIF-1αの関与を検討した。PTXによりHIF-1αの発現が抑制され、RNA干渉を用いたHIF-1αの低下がEndostatinの増加につながったことから、PTXはHIF-1αを介してEndostatin産生を調節している可能性が示唆された。
以上の結果より、低用量PTXによる血管新生抑制作用は、Endostatinが中心的な役割を担っていることが明らかとなった。
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