研究課題
基盤研究(C)
本研究はMRSAのβ-ラクタム系薬高度耐性化の遺伝的基盤を明らかにすることを目指て研究を行い、一定の成果を得た。その結果を以下3点にまとめる:1)二成分制御系遺伝子群vraSRとgraSRがMRSAのβ-ラクタムとグリコペプチドを含む多くの細胞壁合成障害系薬剤の耐性と関連する事を見出した。前者はβ-ラクタム耐性をポジチブに、後者はネガチブに制御している事を分かった。特にvraSの正常な発現は細胞壁合成障害剤に耐える(耐性になる)必須条件である事を明らかにした。つまり、この遺伝子は抗菌薬の新規ターゲットになりえる事である。2)hmrA、hmrB、mrgA、msrA3とgraFを含め幾つ遺伝子(aux或いはfem因子など)の発現レベルの相違が耐性の多様化と高度耐性化に関連していることが明らかだが、耐性株にはこれら全ての遺伝子の塩基配列には変異がなかった。これは、他の調節遺伝子群の関与を強く示唆することであり、本研究の結果から「中枢」制御遺伝子の一つであるsarH1が上記遺伝子の発現に強く関与していることを明らかにした。この遺伝子の制御機構について、現在研究を進めている。3)研究成果のもう一つ注目するべき点は、全く新たなβ-ラクタム耐性の制御機構を見出したことである。現在、研究はまだ進行中であるが、今回Type IIa SCCmec(mecAを含む)を持つ超β-ラクタム感受性臨床分離株の全ゲノム塩基配列を決定した。また、この株から薬剤の選択せずに得られた高度β-ラクタム系薬剤耐性変異株を分離し、そのゲノム塩基配列も決定した。この2株の全ゲノム塩基配列の比較研究で、高度β-ラクタム耐性は、塩基配列の変異ではなく、ゲノムのFlip-Flop逆位が制御していることを判明した。その制御機能に関する研究は今後の課題である。
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