CD8陽性樹状細胞の分化過程におけるBCL6の関与機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18590467
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 坂本 明美 千葉大学, 大学院・医学研究院, 助教 (90359597)
• 研究分担者: 徳久 剛史 千葉大学, 大学院・医学研究院, 教授 (20134364) ; 幡野 雅彦 千葉大学, 大学院・医学研究院, 教授 (20208523) ; 有馬 雅史 千葉大学, 大学院・医学研究院, 講師 (00202763) ; 藤村 理紗 千葉大学, バイオメディカル研究センター, 助教 (30376363)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 4,020千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 420千円); 2007年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2006年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
• キーワード: 免疫学 / アレルギー / 遺伝子 / 発現制御 / 発生・分化 / 発王制御 / BCL6 / 樹状細胞 / 転写因子 / サイトカイン / BCL6欠損マウス / CD8陽性樹状細胞 / CD4陽性樹状細胞 / 抗原提示細胞

研究概要

アレルギー性疾患の発症機序として免疫調節機構の異常が深く関わっているが、本研究ではその調節能を持つCD8陽性樹状細胞の分化とBcl6の役割を解析した。
転写抑制因子Bcl6の欠損マウス(Bcl6-KO)はCD4T細胞のTh2分化が生体内で起こり、好酸球浸潤をともなうアレルギー性炎症を自然発症する。そのため、アレルギー炎症の機序および免疫応答バランスの制御システムを解析しうるモデルマウスであると考えられる。今までに、我々はCD4T細胞におけるBcl6の標的遺伝子を明らかにしてきたが、生体内におけるBcl6-KOマウスのTh2細胞分化はリンパ球以外の因子も関与することが移植実験等から示唆されている。
本研究ではリンパ球の機能分化に関わる樹状細胞の性質をBcl6が制御する可能性を検証し、そのメカニズムを明らかにする目的で生体内および培養系を用いた検討を行い、以下の点を明らかにした。
1)Bcl6はCD8陽性樹状細胞,CD4陽性樹状細胞の生体内での分化に必須な転写因子である。また、Bcl6-KO樹状細胞の分化異常はFlt3L刺激後のprecursor分化時に起こり、progenitor intrinsicである。この分化過程において、Bcl6はCD8陽性樹状細胞のprecursorの細胞死を回避するのに重要である。
2)Bcl6-KO樹状細胞は野性型樹状細胞よりもCD4T細胞のTh2細胞分化をより誘導する。
この機構は樹状細胞 におけるIL-12,IL-6の産生をそれぞれBcl6が分化を通してまた直接標的遺伝子として制御していることによる。

研究成果

• [雑誌論文] A role for Bcl6 in sequential class switch recombination to IgE in B cells stimulated with IL-4 and IL-21 (2008)
  • 著者名/発表者名: Kitayama, D., Sakamoto, A., Arima, M., Hatano, M., Miyazaki, M. and Tokuhisa, T.
  • 雑誌名: Mol. Immunol 45 ページ: 1337-1345
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Bc16 is essential for the generation of long-term memory CD4^+ T cel ls. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ichii, H. et. al.
  • 雑誌名: Int. Immunol. 19 ページ: 427-33
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Homeostatically proliferating CD4^+ T cells are involved in the pathogenesis of an Omenn syndrome murine model. (2007)
  • 著者名/発表者名: Khiong, K. et. al.
  • 雑誌名: J. Clinic. Invest. 117 ページ: 1270-1281
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] A role for Bc16 in sequential class switch recombination to IgE in Bcells stimulated with IL-4 and IL-21. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kitayama, D. et. al.
  • 雑誌名: Mol. Immunol. 45 ページ: 1337-1345
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bc16 is essential for the generation of long-term memory CD4^+ T cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Ichii, H., Sakamoto, A., Arima, M., Hatano, H., Kuroda, Y, and Tokuhisa, T.
  • 雑誌名: Int. Immunol 19 ページ: 427-433
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Homeostatically proliferating CD4+ T cells are involved in the pathogenesis of an Omenn syndrome murine model (2007)
  • 著者名/発表者名: Khiong, K., Muarakami M., Kitabayashi, C., Ueda, N., Sawa S., Sakamoto, A., Kotzin. BL., Rozzo, SJ., Ishihara, K., Verella-Garcia M., Kappler J., Marrack, P., Hirano, T.
  • 雑誌名: J. Clinic. Invest 117 ページ: 1270-1281
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Bcl6 is essential for the generation of long-term memory CD4^+ T cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Ichii, H., et. al.
  • 雑誌名: Int. Immuno1 19 ページ: 427-433
  • 査読あり
• [雑誌論文] Homeostatically proliferating CD4^+ T cells are involved in the pathogenesis of an Omenn syndrome murine model (2007)
  • 著者名/発表者名: Khiong, K., et. al.
  • 雑誌名: J. Clinic. Invest 117 ページ: 1270-1281
  • 査読あり
• [雑誌論文] A role for Bcl6 in sequential class switch recombination to IgE in B cells stimulated with IL-4 and IL-21 (2007)
  • 著者名/発表者名: Kitayama, D., et. al.
  • 雑誌名: Mol. Immunol 45 ページ: 1337-1345
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bcl6 is essential for the generation of long-term memory CD4^+ T cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ichii, H., et al.
  • 雑誌名: Int. Immunol. (In press)
• [雑誌論文] Bc16 controls Granzyme B expression in effector CD8 T cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, K. et. al.
  • 雑誌名: Eur. J. Immunol 36 ページ: 3146-3156
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] JunD/AP-1 and STAT3 are the major enhancer molecules for high Bc16 expression in germinal center B cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Arguni, E. et. al.
  • 雑誌名: Int. Immunol 18 ページ: 1079-1089
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bc16 controls granzyme B expression in effector CD8+ T cells (2006)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, K., Sakamoto, A., Yamashita, K., Arguni, E., Horigome, S., Arima, M., Hatano, M., Seki, N., Ichikawa, T., and Tokuhisa, T.
  • 雑誌名: Eur. J. Immunol 36 ページ: 3146-56
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] JunD/AP-1 and STAT3 are the major enhancer molecules for high Bcl6 expression in germinal center B cells (2006)
  • 著者名/発表者名: Arguni, E., Arima, M., Tsuruoka, N., Sakamoto, A., Hatano, M., and Tokuhisa, T.
  • 雑誌名: Int. Immunol 18 ページ: 1079-89
  • NAID: 10020617885
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Bcl6 controls granzume B expression in effetor CD8+ T cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, K., et al.
  • 雑誌名: Eur. J. Immunol. 36 ページ: 3146-56
• [雑誌論文] Role of DNA polymerase in tolerance of endogenous and exogenous DNA damage in mouse B cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ukai A.et al.
  • 雑誌名: Genes to Cells 11 ページ: 111-121
• [雑誌論文] JunD/AP-1 and STAT3 are the major enhancer molecules for high Bcl6 expression in germinal center B cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Arguni, E., et al.
  • 雑誌名: Int. Immunol 18 ページ: 1079-89
• [雑誌論文] Role of Clast1 in differentiation of cerebellar granule cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Maeda, Y. et al.
  • 雑誌名: Brain Res. 1104 ページ: 18-26
• [学会発表] Bcl6 involved in the maintenance of non-polarized CD4 T cells (2007)
  • 著者名/発表者名: 坂本 明美, 他
  • 学会等名: 第37回日本免疫学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-11-20
• [学会発表] Bc16 involved in the maintenance of non-polarized CD4 T cells (2007)
  • 著者名/発表者名: 坂本明美 他
  • 学会等名: 第37回日本免疫学会
  • 発表場所: 東京
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Role for Bc16 in memory T cell differentiation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Akemi Sakamoto
  • 学会等名: JSI-RCAI Workshop転写因子とTリンパ球分化
  • 発表場所: 横浜
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Bcl6 involved in the maintenance of non-polarized CD4 T cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Akemi Sakamoto, et. al.
  • 学会等名: 36th annual meeting of Japanese Society of Immunology
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Role for Bcl6 in memory T cell differentiation (2007)
  • 著者名/発表者名: Akemi Sakamoto
  • 学会等名: JSI-RCAI Workshop
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Bcl6はメモリーCD4T細胞の分化維持に必須の転写因子である (2006)
  • 著者名/発表者名: 坂本明美 他
  • 学会等名: 京都T cellカンファレンス
  • 発表場所: 京都
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] CD4T細胞の活性化におけるBcl6の役割の解析 (2006)
  • 著者名/発表者名: 坂本明美 他
  • 学会等名: 第36回日本免疫学会
  • 発表場所: 大阪
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Role of Bc16 in memory CD4 T cell generation (2006)
  • 著者名/発表者名: Akemi Sakamoto, et. al.
  • 学会等名: Kyoto T Cell Conference
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Role of Bcl6 in CD4 T cell activation (2006)
  • 著者名/発表者名: Akemi Sakamoto, et. al.
  • 学会等名: 37th annual meeting of Japanese Society of Immunology
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [備考] 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • URL: http://www.m.chiba-u.ac.jp/class/devgen/
• [備考]
  • URL: http://www.m.chiba-u.ac.jp/class/devgen/