| 研究課題/領域番号 |
18590507
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
応用薬理学
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| 研究機関 | 富山大学 |
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研究代表者 |
門脇 真 富山大学, 和漢医薬学総合研究所, 教授 (20305709)
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| 研究分担者 |
山本 武 富山大学, 和漢医薬学総合研究所, 助教 (70316181)
藏本 博史 京都工芸繊維大学, 工芸科学部, 准教授 (30153373)
杉山 敏郎 富山大学, 大学院・医学薬学研究部, 教授 (00196768)
門脇 孝 東京大学, 医学部, 教授 (30185889)
影山 夏子 富山大学, 和漢医薬学総合研究所, 助手 (90342865)
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| 研究期間 (年度) |
2006 – 2007
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| 研究課題ステータス |
完了 (2007年度)
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| 配分額 *注記 |
3,830千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 330千円)
2007年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2006年度: 2,400千円 (直接経費: 2,400千円)
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| キーワード | 潰瘍性大腸炎 / オキサゾロン / ニコチン性アセチルコリン受容体 / 腸管粘膜免疫系 / Th2 / サイトカイン / ニコチン受容体 |
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| 研究概要 |
潰瘍性大腸炎は、厚生労働省の特定疾患に指定されている慢性で難治性の疾患であり、近年患者が急増している。腸管での免疫異常を背景とする潰瘍性大腸炎の病因や病態形成機序は未だ不明であり、病因・病態を基盤とした治療法は確立されていない。最近、神経性ニコチン受容体がマクロファージやリンパ球などの免疫系細胞にも存在することが見出され、迷走神経刺激による「コリン性抗炎症機構」の体として炎症性サイトカインの遊離を抑制するという重要な働きをすることが注目されている。
そこで、まず、現在UCの病態と最も類似していると考えられているオキサゾロン(OXZ)誘発大腸炎モデルを、Th2系免疫応答がさらに優位となるように改良した(OXZ-UCモデル)。迷走神経刺激薬はプレドニゾロンと同様に有意な薬理効果を発揮し、さらに、ニコチンも用量依存的に有意な治療効果を発揮した。これらの治療効果はα-7型ニコチン受容体(α7-nAChR)アンタゴニストで抑制されたことにより、少なくとも一部はα7-nAChRを介して作用することが示唆された。また、形態学的検討により、α7-nAChRが結腸粘膜層に存在し、OXZ-UCモデルにおいて増加していることを明らかにした。さらに、分子免疫学的検討により、OXZ-UCモデルにおいて、Th2系サイトカインIL-4、IL-5、IL-10各mRNA発現量は、脾臓(全身免疫系)と結腸(腸管粘膜免疫系)で共に増加したが、Th1系サイトカインIFN-γ mRNAは、全身免疫系では減少し腸管粘膜免疫系では増加した。すなわち、OXZ-UCモデルでは、全身免疫系ではTh2系免疫応答が優位になっていたが、腸管粘膜免疫系ではTh1/Th2系免疫応答が共に亢進していた。これらTh1系びTh2系サイトカインはニコチン投与によりいずれも抑制された。
以上より、BALB/cマウスOXZ-UCモデルを用いた検討により、コリン性抗炎症・免疫機構を活性化し、過敏で過剰な充進状態にある免疫系、特に腸管粘膜免疫系を抑制することにより、潰瘍性大腸炎の治療に有効である可能性を示唆した。
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