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慢性関節炎発症時における非ステロイド系抗炎症薬の消化管傷害の増悪機序の解明

研究課題

研究課題/領域番号 18590518
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 応用薬理学
研究機関京都薬科大学

研究代表者

加藤 伸一  京都薬科大学, 薬学部, 講師 (90281500)

研究期間 (年度) 2006 – 2007
研究課題ステータス 完了 (2007年度)
配分額 *注記
3,930千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 330千円)
2007年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2006年度: 2,500千円 (直接経費: 2,500千円)
キーワードアジュバント関節炎ラット / 非ステロイド性抗炎症薬 / 消化管傷害 / 一酸化窒素(NO) / 誘導型NO合成酵素(iNOS) / 内皮型NO合成酵素 / Toll-like receptor 4(TLR4) / マクロファージ / 非ステロイド性抗炎症薬(NSAID) / 内皮型NO合成酵素(eNOS) / リウマチ性関節炎 / 一酸化窒素合成酵素(NOS) / 非ステロイド系抗炎症薬 / 胃粘膜傷害 / 小腸粘膜障害 / シクロオキシゲナーゼ(COX)
研究概要

NSAIDが消化管障害などの副作用を有することはよく知られている。また、RA患者では他のNSAID使用者に比べてNSAIDによる消化管障害のリスクが高いことが報告されている。本研究では、この現象を基礎実験レベルで再現し、その機序について検討した。アジュバント関節炎ラットでは、インドメタシンおよびジクロフェナク誘起小腸傷害の発生が胃の場合と同様に著明に増悪することを認めた。また関節炎ラットの小腸粘膜では、iNOS発現および腸内細菌由来のリボ多糖の認識分子であるTLR4を発現したマクロファージの小腸粘膜内への浸潤が著明に増大していた。これらの結果から、関節炎ラットにおけるNSAID誘起小腸傷害の増悪は、TLR4陽性マクロファージの増加によるiNOS発現の増大によるものと推察される。また、iNOS発現に重要なプロセスであるNF-kappaBの活性化がNSAID投与後に認められ、タクロリムスはNF-kappaBの活性化を阻害することによりiNOS発現を低下させた結果、小腸傷害を抑制することが判明した。さらに、関節炎ラットにおけるNSAID誘起胃損傷の増悪では、iNOSのみならず内皮性NOS(eNOS)発現も著明に増大していることを観察した。セルレイン誘発急性膵炎発症時にはeNOSの不安定モノマーの生成による活性酸素産生の増大が病態発生に寄与していることを明らかにしたが、関節炎ラットの胃粘膜ではeNOSモノマーの生成は認められず、eNOS由来のNO産生の増大が認められた。また、関節炎ラットにおけるNSAID誘起胃損傷の増悪は選択的iNOS阻害薬によっては部分的な抑制に留まっていたが、非選択的NOS阻害薬によりほぼ完全に抑制された。以上の結果より、関節炎ラットの胃粘膜ではiNOSのみならずeNOSから産生されるNOもまた傷害性に寄与しているものと推察される。

報告書

(3件)
  • 2007 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2006 実績報告書
  • 研究成果

    (31件)

すべて 2008 2007 2006

すべて 雑誌論文 (23件) (うち査読あり 10件) 学会発表 (8件)

  • [雑誌論文] Increased susceptibility of small intestine to NSAID-provoked ulceration in rats with adjuvant-induced arthritis:involvement of enhanced expression of TLR42007

    • 著者名/発表者名
      Kato S, Ito Y, Nishio H, Aoi Y, Amagase K, Takeuchi K
    • 雑誌名

      Life Sciences 81

      ページ: 1309-1316

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Tacrolimus (FK506),an immunosuppressive agent,prevents indomethacin-induced small intestinal ulceration in rats: inhibition of inducible nitric oxide synthase expression2007

    • 著者名/発表者名
      Kato S, Nishio H, Ogura M, Takeuchi K
    • 雑誌名

      Journal of Pharmacological Sciences 103

      ページ: 40-47

    • NAID

      10024311915

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Cyclooxygenase-2/prostaglandin E2 accelerates the healing of gastric ulcersvia EP4 receptors2007

    • 著者名/発表者名
      Hatazawa R, Tanaka A, Tanigami M, Amagase K, Kato S, Ashida Y, Takeuchi K
    • 雑誌名

      American Journal of Physiology 293

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Effect of (S)-4-(1-(5-chloro-2-(4-fluorophenyoxy)benzamido)ethyl) benzoicacid (CJ-42794),a selective antagonist of prostaglandin E receptor subtype 4,on ulcerogenic and healing responses in rat gastrointestinal mucosa2007

    • 著者名/発表者名
      Takeuchi K, Tanaka A, Kato S, Aihara E, Amagase K
    • 雑誌名

      Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 322

      ページ: 903-912

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Aggravation of selective COX-1 and COX-2 inhibitors of dextran sulfate sodium (DSS)-induced colon lesion in rats2007

    • 著者名/発表者名
      Okayama M, Hayashi S, Aoi Y, Nishio H, Kato S, Takeuchi K
    • 雑誌名

      Digestive Diseases and Sciences 52

      ページ: 2095-2103

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書 2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Increased susceptibility of small intestine to NSAID-provoked ulceration in rats with adjuvant-induced arthritis : involvement of enhanced expression of TLR4.2007

    • 著者名/発表者名
      Kato S, Nishio H, Aoi Y, Amagase K, Takeuchi K
    • 雑誌名

      Life Sciences(peer review) 81

      ページ: 1309-1316

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Tacrolimus(FK506), an immuno-suppressive agent, prevents indomethacin-induced small intestinal ulceration in rats : inhibition of inducible nitric oxide synthase expression.2007

    • 著者名/発表者名
      Kato S, Nishio H, Ogura M, Takeuchi K
    • 雑誌名

      Journal of Pharmacological Sciences(peer review) 103

      ページ: 40-47

    • NAID

      10024311915

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Cyclooxygenase-2/prostaglandin E2 accelerates the healing of gastric ulcers Via EP4 receptors.2007

    • 著者名/発表者名
      Hatazawa R, Tanaka A, Tanigami M, Amagase K, Kato S, Takeuchi K
    • 雑誌名

      American Journal of Physiology(pee review) 293

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Effect of(S)-4-(1-(5-chloro-2-(4-fluorophenyoxy) benzamido) ethyl) benzoic acid(CJ-42794), a selective antagonist of prostaglandin E receptor subtype 4, on ulcerogenic and healing responses in ratgastrointestinal mucosa.2007

    • 著者名/発表者名
      Takeuchi K, Tanaka A, Kato S, Aihara E, Amagase K
    • 雑誌名

      Journal of Pharmacology of Experimental Therapeutics(peer review) 322

      ページ: 903-912

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Aggravation of selective COX-1 and COX-2 inhibitors of dextran sulfate sodium(DSS)-induced colon lesions in rats.2007

    • 著者名/発表者名
      Okayama M, Hayashi S, Aoi Y, Nishio H, Kato S, Takeuchi K
    • 雑誌名

      Digestive Disease and Sciences(peer review) 52

      ページ: 2095-2103

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Increased susceptibility of small intestine to NSAID-provoked ulceration in rats with adjuvant-induced arthritis:involvement of enhanced expression of TLR42007

    • 著者名/発表者名
      Kato S, Ito Y, Nishio H, AoiY, Amagase K, Takeuchi K
    • 雑誌名

      Life Sciences 81

      ページ: 1309-1316

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Cyclooxygenase-2/prostaglandin E2 accelerates the healing of gastric ulcersvia EP4 receptors.2007

    • 著者名/発表者名
      Hatazawa R, Tanaka A, Tanigami M, Amagase K, Kato S, Ashida Y, Takeuchi K
    • 雑誌名

      American Journa of Physiology 293

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Effect of (S)-4-(1-(5-chloro-2-(4-fluorophenyoxy)bezamido)ethyl)benzoicacid(CJ-42794),a selective antagonist of prostaglandin E receptor subtype 4,on ulcerogenic and healing responses in rat gastrointestinal mucosa2007

    • 著者名/発表者名
      Takeuchi K, Tanaka A, Kato S, Aihara E, Amagase K
    • 雑誌名

      Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 322

      ページ: 903-912

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Tacrolimus (FK506), an immunosuppressive agent, prevents indomethacin-induced small intestinal ulceration in the rat : inhibition of inducible nitric oxide synthase expression.2007

    • 著者名/発表者名
      Kato S, Nishio H, Ogura M, Takeuchi K.
    • 雑誌名

      Jornal of Pharmacological Science 103・1

      ページ: 40-47

    • NAID

      10024311915

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Pathogenic role of endothelial nitric oxide synthase (eNOS/NOS-III) in caerulein-induced rat acute rat acute pancreatitis2006

    • 著者名/発表者名
      Sugiyama Y, Kato S, Mitsufuji S, Okanoue T, Takeuchi K
    • 雑誌名

      Digestive Disease and Sciences 51

      ページ: 1396-1403

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Healing impairment effect of cyclooxygenase inhibitors on dextran sulfate sodium-induced colitis in rats2006

    • 著者名/発表者名
      Tsubouchi R, Hayashi R, Aoi Y, Tashima K, Kato S, Takeuchi K
    • 雑誌名

      Digestion 74

      ページ: 91-100

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] 慢性関節炎ラットにおける非ステロイド性抗炎症薬による消化管傷害性の変化2006

    • 著者名/発表者名
      加藤 伸一、竹内 孝治(総説)
    • 雑誌名

      日本薬理学雑誌 128

      ページ: 88-92

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Pathogenic role of endothelial nitric oxide synthase(eNOS/NOS-III) in caerulein-induced rat acute pancreatitis.2006

    • 著者名/発表者名
      Sugiyama Y. Kato S. Mitsufuji S. Okanoue T. Takeuchi K
    • 雑誌名

      Digestive Disease and Sciences(peer review) 51

      ページ: 1396-1403

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Healing impairment effect of cyclooxygenase inhibitors on dextran sulfate sodium-induced colitis in rats.2006

    • 著者名/発表者名
      Tsubouchi R, Hayashi S, Aoi Y, Tashima K, Kato S, Takeuchi K
    • 雑誌名

      Digestion(peer review) 74

      ページ: 91-100

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Changes in ulcerogenic response to non-steroidal anti-inflammatory drugs(NSAID) in the gastrointestine during chronic arthritis.2006

    • 著者名/発表者名
      Kato S, Takeuchi K
    • 雑誌名

      Folia Pharmacologica Japonica(not peer review) 128

      ページ: 88-92

    • NAID

      10018333208

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Healing impairement effect of cyclooxygenase inhibitors on dextran sulfate sodium-induced colitis in rats.2006

    • 著者名/発表者名
      Tsubouchi R, Hayashi R, Aoi Y, Terashima S, Kato S, Takeuchi K.
    • 雑誌名

      Digestion 74・2

      ページ: 91-100

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Pathogenic role of endothelial nitric oxide synthase (eNOS/NOS-III) in caerulein-induced rat acute pancreatitis.2006

    • 著者名/発表者名
      Sugiyama Y, Kato S, Mitsufuji S, Okanoue T, Takeuchi K.
    • 雑誌名

      Digestive Diseases and Sciences 51・8

      ページ: 1396-1403

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] 慢性関節炎発症時における非ステロイド系抗炎症薬による消化管傷害性の変化2006

    • 著者名/発表者名
      加藤伸一, 竹内孝治(総説)
    • 雑誌名

      日本薬理学雑誌 128・2

      ページ: 88-92

    • NAID

      10018333208

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [学会発表] 非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)誘起小腸傷害の病態生理:関節炎発症時における小腸傷害の増悪2008

    • 著者名/発表者名
      加藤 伸一、天ケ瀬 紀久子、竹内 孝治
    • 学会等名
      第81回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2008-03-18
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書 2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] Pathogenic mechanism of NSAID-induced small intestinal ulceration in normal and arthritic rats.2008

    • 著者名/発表者名
      Kato S, Amagase K, Takeuchi K
    • 学会等名
      The 81st Annual Meeting of The Japanese Pharmacological Society
    • 発表場所
      Yokohama
    • 年月日
      2008-03-18
    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] Increased susceptibility of small intestine to non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID)-provoked ulceration in rats with adjuvant-induced arthritis involvement of increased expression of toll-like receptor (TLR)42008

    • 著者名/発表者名
      Kato S
    • 学会等名
      Symposium on Recent Advances in Gastrointestinal Pharmacology and Nutrigenomics
    • 発表場所
      Seoul,Korea
    • 年月日
      2008-02-12
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] Increased susceptibility of small intestine to non-steroidal anti-inflammatory drug(NSAID)-provoked ulceration in rats with adjuvant-induced arthritis : involvement of increased expression of toll-like receptor(TLR) 4.2008

    • 著者名/発表者名
      Kato S.
    • 学会等名
      Symposium of Recent Advances in Gstrointestinal Pharmacology and Nutrigenomics
    • 発表場所
      Seoul Korea
    • 年月日
      2008-02-12
    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] 関節炎発症時におけるNSAID誘起小腸傷害性の変化:iNOSおよびToll-like receptor 4(TLR4)の関与2007

    • 著者名/発表者名
      加藤 伸一、伊藤 泰行、西尾 光、天ケ瀬 紀久子、竹内 孝治
    • 学会等名
      第35回日本潰瘍学会
    • 発表場所
      鳥取
    • 年月日
      2007-09-22
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] Changes in intestinal ulcerogenic response to NSAID during arthritis : involvement of iNOS and toll-like receptor 4(TLR4).2007

    • 著者名/発表者名
      Kato S, Ito Y, Nishio H, Amagase K, Takeuchi K
    • 学会等名
      The 35th Annual Meeting of The Japanese Society of Ulcer Research
    • 発表場所
      Tottori
    • 年月日
      2007-09-22
    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] アジュバント関節炎ラットにおけるインドメタシン誘起小腸傷害の増悪:Toll-like receptor(TLR)-4の関与2007

    • 著者名/発表者名
      加藤 伸一、西尾 光、天ケ瀬 紀久子、竹内 孝治
    • 学会等名
      第3回日本消化管学会学術集会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2007-02-02
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] Aggravation of indomethacin induced small intestinal ulceration in adjuvant-induced arthritis: involvement of toll-like receptor(TLR)-4.2007

    • 著者名/発表者名
      Kato S, Nishio H, Amagase K, Takeuchi K
    • 学会等名
      The 3rd Annual Meeting of The Japanese Gastroenterological Association
    • 発表場所
      Tokyo
    • 年月日
      2007-02-02
    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要

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公開日: 2006-04-01   更新日: 2016-04-21  

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