| 研究課題/領域番号 |
18590526
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
病態検査学
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| 研究機関 | 名古屋大学 |
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研究代表者 |
村手 隆 名古屋大学, 医学部, 教授 (30239537)
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| 研究分担者 |
小嶋 哲人 名古屋大学, 医学部, 教授 (40161913)
高木 明 名古屋大学, 医学部, 助教 (30135371)
坂野 喜子 岐阜大学, 医学部, 准教授 (50116852)
野澤 義則 岐阜国際バイオ研究所, 研究所長 (10021362)
鈴木 元 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 講師 (80236017)
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| 研究期間 (年度) |
2006 – 2007
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| 研究課題ステータス |
完了 (2007年度)
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| 配分額 *注記 |
4,020千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 420千円)
2007年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2006年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
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| キーワード | sphinosine kinase1 / quantitative RT-PCR / myelodysplastic sundrome / acute leukemia / sphingolipid metabolites / anti-cancer drug sensitivity / GDNF / MEN2 type promoter / sphingosine kinase 1 / MEN2 type tumor / myelodysplastic syndromes / RET signal / promoter analysis |
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| 研究概要 |
1.骨髄異形成症候群(MDS)および急性白血病(AL)におけるスフィンゴ脂質代謝酵素発現量を定量RT-PCRを用いて解析し、これらの疾患ではスフィンゴシンキナーゼ1(SPHK1)の過剰発現と中性スフィンゴミエリナーゼ2(NSMase2)の発現低下が特徴であることを明らかにした。さらにこれらの変化が実際にスフィンゴ脂質代謝産物に影響を与えうるか、またそれが細胞の特性に影響しうるかを抗がん剤ダウノルビシンへ(DA)の感受性について解析を行った。16種の白血病細胞株におけるSPHK1の発現は多様性があったが、SPHK1メッセージ、タンパク、酵素活性にはよい相関が有り、これらの発現レベルの高いものがダウノルビシンへのIC50が高い傾向が認められた。一方、NSMase2には同様の所見は認められなかった。スフィンゴ脂質代謝産物の解析はLC/MS-MSを用いて行った。解析の結果、DAの耐性とSPHK1の発現レベルに有意の相関が認められた。代謝産物ではDA処理によりセラミド量の増加、スフィンゴシン1リン酸の減少がそれぞれのIC50レベルに応じて認められ、またSPHK阻害剤はDAと相加効果があることも明らかとなった。これにより造血系の細胞においてもSpiegelらの提唱するsphingolipid rheostat modelが当てはまることが明らかとなった。また、これらの結果はSPHK1阻害剤がSPHK1高発現腫瘍細胞においてよい治療標的薬剤となることを示唆している。
2.神経芽細胞腫の検討では増殖刺激因子であるGDNFがSPHK1の発現を増加させることが明らかとなり、さらにGDNFの受容体であるRETの変異したMEN2A型の悪性種世ではSPHK1の過剰発現を認め、それがその悪性化の原因の一部を担っていることをin vitroの実験により明らかにした。これらの結果もSPHK1阻害剤の臨床的有用性を示唆するものである。
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